丙氨酰谷氨酰胺輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果

王建馗，劉娟

(1.延安市人民醫院消化內科，陜西 延安 716000；2.延安市中醫醫院消化內科，陜西 延安 716000)

急性胰腺炎指多種原因引起的胰腺內胰酶激活，導致胰腺組織水腫、出血、壞死的炎癥反應，臨床發病率較高，多發生于過量飲酒、暴飲暴食后，具有發病急、進展快、預后差等特點?；颊咧饕憩F為血胰酶增高、腹痛、發熱等，嚴重者可出現休克甚至死亡，需及時診治。合理、有效的治療方案是控制急性胰腺炎病情、改善患者預后的關鍵，急性胰腺炎的臨床治療以非手術治療為主，奧曲肽和烏司他丁是治療急性胰腺炎的常用藥物，奧曲肽屬生長抑素類似物，有降低胰管內壓和抑制胰液分泌的作用，烏司他丁可有效控制炎癥，保護急性胰腺炎患者臟器功能，兩者聯合治療急性胰腺炎的療效已得到臨床認可[1-2]。研究表明，感染是導致急性胰腺炎患者病情惡化甚至死亡的重要因素，而腸源性感染在疾病進展過程中起到了推動作用[3]。因此，應加強重癥急性胰腺炎治療過程中對腸道衰竭的重視。Ala-Gln作為腸外營養的重要組成部分，具有保護腸黏膜屏障功能及預防腸源性感染作用[4]。本研究旨在探究丙氨酰谷氨酰胺輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2019年3月收治的延安市人民醫院消化內科和延安市中醫醫院消化內科96例老年急性胰腺炎患者作為研究對象。根據不同治療方法將患者分為兩組，每組48例。觀察組：男27例、女21例；年齡61～74歲，平均(63.43±4.07)歲；病程3～23 h，平均(10.68±2.32)h；Marshall評分2～11分，平均(5.81±0.69)分；急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ 9～22分，平均(12.43±3.07)分。對照組：男29例、女19例；年齡61～75歲，平均(63.58±4.19)歲；病程2～24 h，平均(10.71±2.35)h；Marshall評分2～14分，平均(5.97±0.87)分；急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ 8～24分，平均(12.45±3.19)分。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合急性胰腺炎診斷標準[5]，經影像學檢查確診；②年齡≥60歲；③血清淀粉酶和(或)脂肪酶超正常水平3倍及以上；④多臟器功能障礙改良Marshall評分不低于2分；⑤急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ不低于8分。排除標準：①心、肺、腎等重要臟器嚴重功能不全者；②合并糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管疾??；③存在胰腺壞死合并感染、胰腺膿腫等嚴重并發癥；④精神疾病患者；⑤易過敏體質或對本研究藥物過敏者；⑥7 d內死亡者；⑦哺乳期、妊娠期女性。

1.3方法 患者入科后，立即予以吸氧、禁食、禁飲、糾正水電解質紊亂、維持酸堿平衡、常規抗生素預防感染等基礎治療。對照組：應用奧曲肽(廣東星昊藥業有限公司生產，批號：20150827、20170915，1 mL∶0.3 mg)和烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，批號：20161108、20180711；2 mL∶10萬單位)聯合治療，奧曲肽0.6 mg/次，0.9%氯化鈉注射液500 mL充分稀釋后，以25 μg/h速度，持續靜脈滴注，每日1次，連續7 d為1個療程；烏司他丁10萬單位/次，5%葡萄糖溶液250 mL充分稀釋后，2 h內滴完，每日2次，連續7 d為1個療程。觀察組：在對照組基礎上，加用丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln，武漢大安制藥有限公司生產，批號：20160202、20180112；50 mL∶10 g)，20g/次，5%葡萄糖注射液500 mL充分稀釋，靜脈滴注，每日1次，連續7 d為1個療程。

1.4療效評判標準 參照2015版中國急性胰腺炎多學科診治共識[6]療效標準進行評估，顯效：經治療，實驗室、影像學各項客觀指標基本正常，各項體征、癥狀基本消失；有效：經治療，實驗室、影像學各項客觀指標好轉，各項體征、癥狀改善；無效：未達上述標準。總有效率=(有效例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.5觀察指標 ①病情改善情況：記錄癥狀消失時間、體溫恢復正常(腋溫36.1～37 ℃)時間、血淀粉酶恢復正常(20～90 U/L)時間、胃腸減壓時間、住院時間。②微循環：分別于治療前、治療7 d后，采用微循環監測儀及旁流暗視野成像采集穩定、清晰舌下微循環影像，用荷蘭Microvision公司AVA3.0分析軟件對微循環影像進行半定量分析，測定灌注血管密度(perfusion vessel density，PVD)、灌注血管比例(proportion of perfusion vessels，PPV)、微血管流動指數(microvascular flow index，MFI)。③氧化應激：分別于治療前、治療7 d后，取患者空腹靜脈血3 mL，靜置1.5 h，3 000 r/min離心10 min，取上清液，以硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(malondialdehyde，MDA)，以酶速率法(37 ℃)法測定超氧化物歧化酶(superoxide dismutas，SOD)，以Fenton反應及Gress顯色原理測定活性氧類(reactive oxy gen species，ROS)，所用試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組總有效率高于對照組為[95.83%(46/48)比81.25%(39/48)](χ2=5.031，P=0.025)，觀察組療效優于對照組(Z=-3.630，P<0.001)，見表1。

表1 兩組急性胰腺炎患者治療效果比較 (例)

2.2兩組病情改善情況比較 觀察組癥狀消失時間、體溫恢復正常時間、血淀粉酶恢復正常時間、胃腸減壓時間、住院時間均明顯短于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組急性胰腺炎患者病情改善情況比較

2.3兩組治療前后PVD、PPV、MFI比較 治療前后PVD、PPV、MFI的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間PVD、PPV、MFI的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；PVD、PPV、MFI的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組PVD、PPV、MFI變化幅度較對照組明顯，見表3。

表3 兩組急性胰腺炎患者治療前后PVD、PPV、MFI比較

2.4兩組治療前后SOD、MDA、ROS比較 兩組治療前后SOD、MDA、ROS的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間SOD、MDA、ROS的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；SOD、MDA、ROS的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組SOD、MDA、ROS變化幅度較對照組明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組急性胰腺炎患者治療前后SOD、MDA、ROS比較

3 討 論

急性胰腺炎是消化內科常見危急重癥，需及時診治，否則易引起胰腺出血、壞死，或發展為重癥胰腺炎，其病情復雜，發展迅速，并伴有多種并發癥，對患者生命安全有嚴重威脅。急性胰腺炎發病機制尚未完全明確，多與過量飲酒、暴飲暴食、膽管內結石等因素引起的胰酶異常激活有關。目前，臨床治療急性胰腺炎主張非手術治療，尤其是老年急性胰腺炎患者，由于機體功能衰退，難以耐受手術，藥物治療成為老年急性胰腺炎首選治療方法。

奧曲肽是人工合成八肽化合物，其藥理作用與天然激素相似，具有較強抑制生長激素、胰島素、胰高血糖素作用，同時能降低內臟血流，抑制胃動素、胃泌素、胰高血糖素分泌，起到保護胰腺細胞效果，并可預防部分并發癥[7]。烏司他丁是從人尿中提取精制的蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性[8]。湯小龍等[9]研究指出，烏司他丁可抑制胰蛋白酶分泌及合成，有控制炎癥因子釋放及其級聯反應作用，從而減輕對胰腺器官損害。張學峰[10]研究證實，烏司他丁聯合奧曲肽治療對重癥急性胰腺炎具有積極意義。

谷氨酰胺(Gln)是一種游離氨基酸，正常生理情況下，Gln是非必要氨基酸，當機體出現危重疾病時，Gln呈明顯缺乏狀態[11]。急性胰腺炎發生后，腸道Gln消耗增加，利用率顯著降低，影響腸道細胞分化及黏膜細胞更新，在急性胰腺炎進展過程中，Gln缺乏會引起腸道細菌易位和免疫功能紊亂，甚至出現腸源性感染。因此，及時補充外源性Gln對急性胰腺炎治療十分必要。Ala-Gln在體內可分解為丙氨酸和谷氨酸，直接有效補充外源性Gln以滿足機體代謝需求。王剛等[12]研究表明，Ala-Gln通過促進腸黏膜上皮細胞谷胱甘肽合成，減少氧化應激反應，防止腸黏膜上皮細胞受損繼而減緩急性胰腺炎時腸道上皮細胞凋亡，最終起到保護腸黏膜的作用。相關動物實驗表明，腸內或腸外營養添加Ala-Gln的重癥急性胰腺炎大鼠腫瘤壞死因子-α及熱激蛋白70水平降低，腸道局部體液免疫及細胞免疫功能顯著提高，保護了腸道免疫功能屏障，對重癥急性胰腺炎起到治療作用[13]。魏丹和王安萍[14]研究指出，Ala-Gln具有維持小腸形態、保持腸道功能完整性、促進腸黏膜增生的作用。

為進一步提高老年急性胰腺炎的治療效果，本研究以Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁治療，結果提示，觀察組總有效率顯著高于對照組，且癥狀消失時間、體溫及血淀粉酶恢復正常時間、胃腸減壓時間、住院時間均明顯短于對照組，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁能快速改善老年急性胰腺炎患者的癥狀，有利于患者恢復和縮短住院時間。采用Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁的聯合用藥可多層次、多靶點發揮抗急性胰腺炎作用，三藥聯合起到協同增強作用，能夠進一步提高療效。微循環障礙推動了急性胰腺炎發生及發展，其持續存在可造成局部組織缺氧及氧攝取障礙，積極糾正微循環障礙對改善急性胰腺炎預后具有重要意義[15-16]。本研究中，觀察組治療后PVD、PPV、MFI均明顯高于對照組，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁可改善老年急性胰腺炎患者的微循環，可能是通過Ala-Gln降低炎癥細胞因子釋放，抑制體內白細胞過度激活，防止其對自身組織損害，抑制急性胰腺炎全身炎癥反應綜合征及后繼“瀑布樣”反應[17]。章子函和李立平[18]研究指出，氧化應激作為急性胰腺炎發病機制中的重要調節器，在病程進展中起重要作用。急性胰腺炎炎癥反應時，大量ROS和MDA形成，抗氧化物質SOD減少，氧化因子增多，削弱機體抗氧化能力，繼而出現胰腺腺泡細胞損傷和微循環障礙，進而導致間質水腫及出血，誘發局部及全身并發癥[19-20]。本研究結果顯示，觀察組治療后SOD、MDA、ROS改善較對照組明顯，提示Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁可改善老年急性胰腺炎的氧化應激反應，可能與Ala-Gln能阻礙全身炎癥反應進展有關[21]。

綜上所述，Ala-Gln輔助奧曲肽與烏司他丁治療老年急性胰腺炎的效果顯著，可迅速緩解癥狀，改善微循環，減輕氧化應激反應。