去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷鞏固治療急性髓系白血病的臨床療效

丁行成，夏琴，謝健，趙震宇，宋霞

(1.宜賓市第一人民醫(yī)院血液科，四川 宜賓 644000；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院血液科，海口 570311；3.滕州市荊河社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，山東 滕州 277500)

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛及出血等癥狀[1]。臨床常以誘導(dǎo)和鞏固化療為主，誘導(dǎo)化療主要以蒽環(huán)抗生素聯(lián)合阿糖胞苷為主，而蒽環(huán)抗生素以柔紅霉素和去甲氧柔紅霉素為常用藥物，其中柔紅霉素是第一代抗腫瘤藥物，可改善臨床癥狀，但耐藥性高，且不良反應(yīng)多，可產(chǎn)生氧自由基，損害心肌，導(dǎo)致心功能不全、心律失常等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，不利于患者預(yù)后[2]。去甲氧柔紅霉素是蒽環(huán)類藥物柔紅霉素的衍生物，屬于新型抗腫瘤藥物，其親和力和脂溶性較柔紅霉素高，藥物更容易通過細(xì)胞膜，并可抑制核酸合成，促進(jìn)DNA裂解和細(xì)胞凋亡，且可破壞細(xì)胞DNA的單鏈效應(yīng)，無耐藥性、不良反應(yīng)較少[3]。近年來，去甲氧柔紅霉素逐漸被臨床廣泛應(yīng)用于AML的治療。本研究主要探討去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷鞏固治療AML的臨床療效，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年12月宜賓市第一人民醫(yī)院收治的100例AML患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》[4]中AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡57～80歲；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能不全者；②凝血功能異常者；③合并其他惡性腫瘤者；④對(duì)所研究藥物過敏者。上述患者按照治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各50例。其中，對(duì)照組男34例、女16例，年齡57～80歲，平均(68.2±5.2)歲；疾病分型[5]：M0型5例，M1型10例，M2型23例，M4型3例，M5型9例。觀察組男30例、女20例，年齡57～79歲，平均(67.5±5.1)歲；疾病分型：M0型4例，M1型11例，M2型22例，M4型5例，M5型8例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)宜賓市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2治療方法 對(duì)照組給予柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷鞏固治療，患者入院后第1～3天靜脈注射柔紅霉素(杭州瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20150722)60 mg/(m2·d)，每支加10 mL 0.9% NaCl注射液溶解，每日1次；第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷(鄭州輔仁藥業(yè)集團(tuán)熙德隆腫瘤藥品有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20171013)150 mg/(m2·d)+0.9% NaCl注射液200 mL，每日1次。觀察組給予去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷鞏固治療，患者入院后第1～3天靜脈注射去甲氧柔紅霉素[輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20170925]10 mg/(m2·d)，每日1次；阿糖胞苷用法用量同對(duì)照組，7 d 為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效評(píng)價(jià)：療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照田懷平等[6]的白血病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：無癥狀和體征，骨髓象中原始細(xì)胞≤5%；部分緩解：骨髓原始細(xì)胞>5%～20%；未緩解：血象及癥狀無改變?？偩徑饴?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血清學(xué)指標(biāo)：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，注入裝有枸櫞酸鈉的真空抗凝試管中混勻，離心半徑10 cm、3 000 r/min離心10 min分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1)、及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)ER)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)]水平。③外周血淋巴細(xì)胞亞群水平：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，注入裝有枸櫞酸鈉的真空抗凝試管中混勻，離心半徑為 10 cm、2 000 r/min離心10 min分離血漿，采用深圳邁瑞B(yǎng)C-20細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測定外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。④采用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分量表(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)估患者生存質(zhì)量，滿分為100分，評(píng)分越高說明生存質(zhì)量越好。⑤觀察并記錄兩組患者白細(xì)胞下降、骨髓移植、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組的總緩解率高于對(duì)照組[86.00%(43/50)比54.00%(27/50)](χ2=12.191，P<0.001)，觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=14.185，P<0.001)。見表1。

表1 兩組AML患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者血清sICAM-1、sVCAM-1水平比較 治療前后血清sICAM-1、sVCAM-1水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間血清sICAM-1、sVCAM-1水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清sICAM-1、sVCAM-1水平的組間與時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，治療后兩組的血清sICAM-1、sVCAM-1水平均呈降低趨勢，且觀察組低于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組AML患者的血清sICAM-1、sVCAM-1水平比較

2.3兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前后血清FER、EPO、HGF及VEGF水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間血清FER、EPO、HGF及VEGF水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清FER、EPO、HGF及VEGF水平的組間與時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，治療后兩組的血清FER、EPO、HGF及VEGF水平均呈降低趨勢，且觀察組低于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組AML患者的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4兩組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的組間與時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，兩組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化幅度不同，觀察組的外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組AML患者的外周血淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5兩組患者KPS評(píng)分比較 治療前后KPS評(píng)分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間KPS評(píng)分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；KPS評(píng)分的組間與時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，治療后兩組KPS評(píng)分均升高，且觀察組高于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組AML患者的KPS評(píng)分比較 (分，

2.6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降17例、骨髓移植11例、惡心嘔吐4例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為64.00%(32/50)；觀察組患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降9例、骨髓移植4例、惡心嘔吐2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%(15/50)。觀察組的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=11.602，P<0.001)。

3 討 論

AML與免疫紊亂、細(xì)胞增殖失控和凋亡受阻有關(guān)，由于AML患者生理功能衰退，耐受不良，無法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，化療成為主要的治療方法。而不同化療藥物對(duì)腫瘤的緩解率和不良反應(yīng)不同，故尋找安全有效的化療藥物成為臨床研究的重點(diǎn)[7]。

阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，進(jìn)入人體后可抑制DNA聚合酶活性，阻止DNA的生產(chǎn)和合成，從而影響細(xì)胞增殖。但阿糖胞苷對(duì)細(xì)胞增殖高度敏感，對(duì)RNA合成能力弱，易發(fā)生不良反應(yīng)[8]。柔紅霉素通過破壞DNA鏈來阻止DNA合成和白細(xì)胞增殖，但其耐藥性和不良反應(yīng)大[9]；而去甲氧柔紅霉素是新型抗腫瘤藥物，可避免柔紅霉素不足。去甲氧柔紅霉素主要通過影響拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，抑制核酸合成，促進(jìn)DNA裂解和細(xì)胞凋亡。同時(shí)也可破壞細(xì)胞DNA的單鏈效應(yīng)，且不誘導(dǎo)P糖蛋白的表達(dá)，因此很難產(chǎn)生耐藥性[10-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總緩解率高于對(duì)照組，與魏姍姍等[13]的結(jié)果相似，說明去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可提高AML臨床療效，其機(jī)制可能為去甲氧柔紅霉素親和力較高，抗腫瘤活性較強(qiáng)、半衰期較長，更易進(jìn)入細(xì)胞和血腦屏障，且可與阿糖胞苷協(xié)同作用，提高腫瘤緩解率。

研究證實(shí)，血清sICAM-1、sVCAM-1水平與AML的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并參與白血病的免疫發(fā)病機(jī)制[14]。血清sICAM-1、sVCAM-1是與白細(xì)胞聚集和淋巴細(xì)胞功能有關(guān)的細(xì)胞分子，不僅能被T淋巴細(xì)胞激活，還能抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的毒性反應(yīng)[15]。而本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清sICAM-1、sVCAM-1水平均低于對(duì)照組，提示去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可降低疾病損害程度，緩解臨床癥狀，考慮其作用機(jī)制與抗腫瘤應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。由于炎癥因子刺激白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞引起sICAM-1、sVCAM-1上調(diào)，從而抑制細(xì)胞毒反應(yīng)，影響腫瘤轉(zhuǎn)移。EPO作為紅細(xì)胞生長刺激因子，可反映貧血和缺氧癥狀。FER能反映機(jī)體的鐵儲(chǔ)存狀況，對(duì)貧血、營養(yǎng)不良有診斷價(jià)值。HGF是HLH(helix-loop-helix)蛋白家族的一種，其異常變化提示骨髓造血微循環(huán)的改變。VEGF是血管生成的主要刺激因子，參與并誘導(dǎo)腫瘤中的新生血管生成[16-17]。同時(shí)研究顯示，去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可降低初發(fā)AML患者血清FER、EPO、HGF及VEGF水平[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清FER、EPO、HGF及VEGF水平均低于對(duì)照組，說明去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可抑制腫瘤新血管生成，改善營養(yǎng)不良和缺氧癥狀，考慮其原因可能與去甲氧柔紅霉素容易通過細(xì)胞膜并增加細(xì)胞及骨髓細(xì)胞中的藥物濃度及抑制核酸合成等有關(guān)。

細(xì)胞亞群在免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)作用，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫的作用，患者處于免疫抑制狀態(tài)，而導(dǎo)致CD3+、CD4+水平降低。本研究中，治療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，提示去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可提高患者免疫功能，有利于促進(jìn)患者預(yù)后。同時(shí)骨髓異常導(dǎo)致原始和未成熟細(xì)胞的增殖和分化及骨髓等造血組織的積累，從而抑制造血功能。本研究結(jié)果還顯示，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，與滕志和雷秦[19]的研究結(jié)果相似，說明去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，分析其可能的原因是柔紅霉素?zé)o耐藥性，且蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌細(xì)胞的損傷導(dǎo)致心臟出現(xiàn)輕微反應(yīng)。經(jīng)治療后均有所改善，阿糖胞苷與蒽環(huán)素聯(lián)合可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，提高藥物安全性。但在臨床上需要注意的是，蒽環(huán)類藥物可通過產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化作用抑制線粒體呼吸，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放和心肌損傷[20-21]。本研究存在樣本量較少的局限，下一步將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行隨訪，以提供充足論證。

綜上所述，甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷鞏固治療可緩解AML患者臨床癥狀，提高疫功能，改善生存質(zhì)量，且療效顯著、安全性較高。