鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片處方與制備工藝優化*

曾 媛，朱蘭瓊，2，彭 瑛，熊 菁，4，吳 芬，4，劉 輝△

（1. 中國人民解放軍中部戰區總醫院醫療保障中心，湖北 武漢 430070； 2. 南方醫科大學藥學院，廣東 廣州 510515；3. 中國人民解放軍陸軍第七十四集團軍醫院，廣東 廣州 510515； 4. 湖北中醫藥大學藥學院，湖北 武漢 430065）

鹽酸地芬尼多為抗暈止吐藥，療效確切，于1967 年 在美國批準上市，主治各種原因引起的眩暈、惡心嘔吐，如乘車、乘船、乘機時的暈動癥狀等，在常規治療劑量下不良反應少且較輕微，主要癥狀為視物模糊、口干，一般停藥后可消失。目前市售的鹽酸地芬尼多片（商品名眩暈停，規格為每片25 mg）用于治療暈動病時，用法用量為1 日3 次，1 次1 ～2 片，長程旅行或長遠航防治暈動病時需要日服多次，易造成血藥濃度波動［1－6］。滲透泵片由于質量穩定、可實現藥物在體內的平穩釋放，被認為是最理想的口服緩控釋制劑。單層滲透泵控釋片是將藥物與促滲劑壓制成片芯，在片芯外包一層適當厚度的剛性半透膜，再在膜上采用激光打1 個或多個釋藥小圓孔。服藥后，滲透泵片在胃腸道內遇水分后，水分透過孔隙進入片芯，與藥物和滲透壓活性物質形成飽和溶液或混懸液，通過溶脹的壓力和膜內外滲透壓，將藥液經釋藥孔泵出并釋放［7］。本研究中利用單層滲透泵控釋技術研制了一種新型長效制劑—— 鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片，并采用正交試驗法優選制備工藝。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DP－1.5 型單沖壓片機（上海天駒制藥機械有限公司）；BY－300A 小型包衣機（上海滬粵明科學儀器有限公司）；RC－806 型溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；SDK－I－02 型激光打孔機（天津市工業自動化儀表研究所）；WGL－125B 型電熱鼓風干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；DELTA－320 型pH 計（瑞士梅特勒－托利多公司）；BT25S 型電子天平（德國賽多利斯公司，精度為0.001 g）；Agilent1200 型高效液相色譜儀（Agilent Technologies Inc.）；85－2 型恒溫磁力攪拌器（上海司樂儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸地芬尼多對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100841－201303，含量為99.60%）；鹽酸地芬尼多原料藥（湖南千金湘江藥業股份有限公司，批號為20150113）；聚氧乙烯N10（PEO－N10，DOW Inc.，批號為WP359892）；氯 化 鈉（NaCl，江 蘇 勤 奮 公 司，批 號 為20151019）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP－K30，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為150206）；微晶纖維素（MCC，山東聊城阿華制藥有限公司，批號為2015009）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司，批號為140216）；醋酸纖維素（CA，Eastman Inc.，批號為AC－02379NF）；聚乙二醇1500（PEG1500，南京威爾化工有限公司，批號為20150107）；95%乙醇（吉林新天龍實業股份有限公司，批號為20150228）；丙酮（分析純，天津市富宇精細化工有限公司）；磷酸、三乙胺（色譜純，上海Dikma 公司；甲醇（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

2.1 釋放度測定

取樣品6 片，按2015 年版《中國藥典（四部）》通則0931 第二法［8］，釋放介質為900 mL 脫氣新鮮純化水，介質溫度為（37±0.5）℃，50 r／min 離心，于2，4，6，8，10，12，14 h 時取溶液4 mL，用0.45 μm 微孔濾膜濾過，取續濾液2 mL 作為供試品溶液。另取鹽酸地芬尼多對照品5 mg，精密稱定，用上述釋放介質制成質量濃度為50 μg／mL 的對照品溶液，同法測定。按外標法計算累積釋放度（Q），繪制每組處方的累積釋放曲線，并采用美國食品藥物管理局（FDA）推薦的f2相似因子法進行釋放曲線相似性評價［9－10］。計算公式如下。

式中，Rt與Tt分別為參比制劑和受試制劑第t 時間點的平均累積釋放度。當f2≥50 時，可認為2 條釋放曲線無顯著差異。

2.2 制備工藝

包衣液配制：量取處方量丙酮，倒入錐形瓶中，加入磁力攪拌子，置磁力攪拌器上，開啟攪拌器，邊攪拌邊緩慢加入處方量CA；另量取處方量純化水置燒杯中，加入處方量PEG1500，攪拌使其溶解；將PEG1500 水溶液緩慢倒入溶有CA 的丙酮溶液中，調整攪拌速率，持續攪拌4 h 至CA 完全溶解并混合均勻，即得。

滲透泵控釋片制備工藝：見圖1。

圖1 鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片制備工藝Fig.1 Preparation process of Difenidol Hydrochloride Single－Layer Osmotic Pump Controlled－Release Tablets

2.3 單因素考察

2.3.1 片芯處方

不同滲透壓活性物質：固定片芯和包衣液，其他處方因素、包衣參數不變，分別加入NaCl、蔗糖和甘露醇80 mg，依法測定控釋片的累積釋放度，并繪制釋放曲線。結果3 個處方的f2值分別為57.68（NaCl、蔗糖）、44.01（NaCl、甘露醇）、59.06（蔗糖、甘露醇），表明滲透壓活性物質不同對釋藥行為存在影響。詳見圖2 A。NaCl 組處方14 h 內累積釋放度最高，釋藥行為更接近零級釋放（r ＝0.992 5），故片芯處方選擇NaCl。

圖2 片芯處方對釋放度的影響Fig.2 Effect of core prescription on the surface release

NaCl 用量：固定片芯和包衣液，其他處方因素、包衣參數不變，分別加入滲透壓活性物質NaCl 80，100，120 mg，依法測定控釋片的累積釋放度，并繪制釋放曲線。結果藥物釋放速率隨NaCl 用量的增加而加快。詳見圖2 B。當NaCl 用量為80 mg 時，藥物釋放速率明顯緩于其他兩組；NaCl 用量為100 mg 和120 mg 時，兩者累積釋放度差異較小，且100 mg 的零級釋放特征更明顯，為了減少片重，將片芯處方選擇NaCl 用量為100 mg／片。

MCC 用量：固定片芯和包衣液，其他處方因素、包衣參數不變，分別加入MCC 40，50，60 mg 作為填充劑，依法測定控釋片的累積釋放度，并繪制釋放曲線。結果藥物的釋放速率隨MCC 用量的增加而減慢。詳見圖2C。基于片重和藥物最終的累積釋放度，選擇MCC 用量為40 mg／片。

PEO－N10用量：固定片芯，其他處方因素、包衣參數不變，分別以0，15，30 mg PEO－N10作為混懸劑，依法測定控釋片的累積釋放度，并繪制釋放曲線。結果3 個處方的f2值分別為61.88（0，15 mg），48.54（0，30 mg），64.76（15，30 mg），表明增加PEO－N10的用量，藥物的累積釋放度增大。詳見圖2 D。考慮到PEO－N10遇水黏度增大，可能會影響藥物釋放，且15 mg 組與30 mg 組最終釋放度差異不大，故在后期試驗中選擇PEO－N10用量為每片15 mg。

PVP－K30用量：固定片芯，其他處方因素、包衣參數不變，分別以5，7.5，10 mg PVP－K30作為黏合劑，依法測定控釋片的累積釋放度，并繪制釋放曲線。結果3 個處方的f2值分別為92.34（5，7.5mg），78.53（5，10mg），85.87（7.5，10 mg），即PVP－K30的用量對控釋片的釋放無顯著影響。詳見圖2 E。故選擇PVP－K30用量為5 mg／片。

2.3.2 包衣膜處方

包衣增重：保持片芯處方、包衣液處方和工藝參數不變，分別對片芯包衣增重3%，5%，7%，考察包衣增重對釋放度的影響。結果包衣增重3%時，控釋片在5 ～6 h時衣膜破裂，引起藥物突釋；當包衣增重7%時，藥物釋放比包衣增重5%緩慢。詳見圖3 A。故選擇包衣增重5%。

PEG1500 配比：保持片芯處方、包衣液處方和包衣工藝參數不變，固定CA 用量，每1 000 mL 溶液中分別加入PEG1500 3，5，7 g，考察其對釋放度的影響。結果PEG1500的配比增加時，藥物的釋放速率變快，累積釋放度增大。詳見圖3 B。故選擇PEG1500 與包衣液配比為7 g ∶1 000 mL。

包衣膜釋藥小孔直徑：固定片芯處方、包衣液處方和包衣工藝參數不變，分別考察釋藥小孔直徑為0.5，0.7，0.9 mm 時對釋放度的影響。結果當釋藥小孔直徑介于0.5 ～0.7 mm 時，藥物的釋放行為無顯著差異。詳見圖3 C。故選擇釋藥小孔孔徑為0.7 mm。

2.3.3 體外釋放條件

試驗裝置：照2015 年版《中國藥典（四部）》制劑通則0931 溶出度與釋放度測定法，分別用槳法和轉籃法進行釋放度測定，考察2 種裝置對控釋片釋放度的影響。結果籃法和槳法條件下，鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片的釋藥行為無顯著差異（f2＝77.05）。詳見圖4 A。采用籃法時，釋藥孔中釋放出來的物質容易粘附在轉籃內側，可能是片芯處方中PEO－N10遇水后黏度變大所致，故最終選擇槳法進行釋放度測定。

圖3包衣膜處方對釋放度的影響Fig.3 Effect of coating prescription on the release rate

轉速：保持其余參數不變的情況下，分別采用50，75，100 r／min 的轉速，考察轉速對釋放度的影響。結果不同轉速的f2值均大于50，表明轉速對本品的釋藥行為影響不顯著。詳見圖4 B。故最終轉速選擇為50 r／min。

圖4 試驗裝置對釋放度的影響Fig.4 Effect of test device on the release rate

2.4 處方優化［11－13］

考察NaCl 加入量（因素A）、PEO－N10加入量（因素B）、包衣液中PEG1500 加入量（因素C）、包衣液增重（因素D）對藥物累積釋放度的影響，各選取3 個水平進行L9（34）正交試驗設計，以控釋片的累積釋放度為評價指標，依次測定各處方的累積釋放度。采用SPSS 16.0統計學軟件，通過極差分析（直觀分析）法計算結果，確定最佳組合獲得最優處方。因素水平表、L9（34）正交試驗結果見表1 和表2。

由表2 可見，對鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片累積釋放度影響程度從小到大依次為A ＜B ＜C ＜D，即NaCl 用量＜PEO－N10用量＜PEG1500 用量＜包衣增重，最佳組合優選為A1B3C3D1，即NaCl 90 mg，PEO－N1020 mg，PEG1500 與包衣液配比8 g ∶1 000 mL，包衣增重4.50%。

表1 正交試驗因素水平表Tab.1 The factors and levels of the orthogonal test

表2 L9（34）正交試驗結果Tab.2 Results of the L9（34）orthogonal test

2.5 驗證試驗

以正交試驗獲得的優化處方制得3 批鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片，并進行驗證，3 批樣品14 h 平均累積釋放度為66.93%，重復性良好。結果見圖5。

3 討論

圖5 3 批樣品釋放曲線Fig.5 Release profiles of three batches of samples

單層滲透泵控釋片片芯處方一般由藥物、滲透壓活性物質、混懸劑、填充劑、黏合劑及潤滑劑組成。滲透壓為該類制劑的釋放動力，影響滲透壓的主要因素有藥物的溶解度、滲透壓活性物質的種類及加入量，對于溶解度好且能產生足夠滲透壓的藥物一般不需要再加入滲透壓活性物質，而鹽酸地芬尼多略溶于水［3］，需要加入適量的滲透壓活性物質；混懸劑能使藥物呈混懸狀態，緩慢、均勻地從釋藥孔中釋放，最終呈現零級釋藥特征；填充劑及黏合劑對滲透泵類制劑的釋放影響報道較少，本研究中需考慮兩者對釋放度的影響，故單因素考察中考察了片芯處方的滲透壓活性物質種類及加入量、混懸劑、填充劑及黏合劑對藥物釋放的影響。包衣液處方一般由致孔劑、成膜材料、增塑劑組成，本研究中選擇了通透性較好的CA 為成膜材料，PEG1500 為致孔劑和增塑劑，致孔劑的加入量和半透衣膜的厚度（即包衣增重）可影響片芯水化速率，最終影響藥物的釋放行為和累積釋放度。釋藥孔隙的多少與大小也是影響藥物釋放的關鍵因素，故單因素考察中考察了包衣液處方中PEG1500加入量、包衣增重及孔徑大小對藥物釋放的影響［14－18］。單因素考察結果與文獻報道基本一致，對鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片的釋放有顯著影響的因素主要有滲透壓活性物質的加入量、混懸劑的加入量、包衣增重及包衣液中致孔劑的加入量，藥物釋放速率隨著滲透壓活性物質和混懸劑加入量的增加而加快，但兩者加入量增加到一定值時，釋放速率增加不顯著；黏合劑對藥物釋放影響不顯著，釋藥孔大小在一定范圍內（0.5 ～0.9 mm）對藥物的釋放無影響。

單因素考察結果與正交設計試驗結果均顯示，對鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片累積釋放度影響最大的因素為包衣增重，累積釋放度隨包衣增重的增加而減慢。這可能是因為當半透性衣膜變厚時，介質透過半透性衣膜滲入片芯的速度變慢，使片芯水化過程減慢，從而導致藥物釋放速率和累積釋放度下降。當包衣增重太少時，半透性衣膜太薄，控釋片進入體內后包衣膜承受不了內外壓差而最終破裂，造成藥物突釋，引發用藥安全性問題。因此，進行體外釋放度考察時，同時進行了半透性衣膜耐受性考察，即將包衣片置釋放介質中，轉速調至100 r／min，24 h 后觀察衣膜是否破裂。結果發現，上述優化處方制得的鹽酸地芬尼多單層滲透泵控釋片衣膜完好，無破裂、突釋現象。

本品片芯處方中PEO 熔點為65 ～70 ℃，包衣材料中PEG1500 熔點為44 ～48 ℃［19］，均不耐熱。工藝研究中發現，當顆粒干燥溫度、包衣片床溫度過高時，PEO 會發黃，并呈熔化狀態。為了保證各中間品和成品的穩定性，制備工藝中干燥溫度和包衣片床溫度應控制在40 ℃以下。由于PEO，NaCl，PVP－K30均有較強的吸濕性，故在整個制備工藝中，環境的相對濕度應不超過45%。