基于FAERS 的右美托咪定相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘*

裴昱文，基 鵬，周靈妍，吳 斌，2，何治堯，2△，徐，2

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

右美托咪定為具有高度選擇性的α2受體激動(dòng)劑， 常用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛［1］，其選擇性為傳統(tǒng)α2受體激動(dòng)劑可樂定的8 倍［2］，1999 年通過美國(guó)食品藥物管理局（FDA）注冊(cè)，2009 年在中國(guó)上市。右美托咪定對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響很小，藥品不良反應(yīng)（ADR）主要表現(xiàn)為低血壓、高血壓和心動(dòng)過緩［3］。右美托咪定可使患者進(jìn)入類似自然睡眠、可喚醒的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)［4］，近年來，其在催眠鎮(zhèn)靜領(lǐng)域的地位逐漸上升。FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（FAERS）包括FDA 收集的所有藥品不良事件（ADE）信息和用藥錯(cuò)誤信息。由于FAERS 數(shù)據(jù)豐富且對(duì)公眾免費(fèi)開放，因此FAERS 常用于ADE 信號(hào)挖掘研究通過數(shù)據(jù)清洗，得到ADR 信號(hào)［5］。本研究中通過挖掘右美托咪定相關(guān)ADR 信號(hào)，為右美托咪定合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 數(shù)據(jù)來源與處理

1.1 ADE 數(shù)據(jù)來源

右美托咪定ADR 報(bào)告來源于FEARS 數(shù)據(jù)庫(kù)，其數(shù)據(jù)以美國(guó)信息交換標(biāo)準(zhǔn)代碼Ⅱ（ASCⅡ）或XML 形式每季度上傳。下載FEARS 數(shù)據(jù)庫(kù)中2004 年第1 季度至2018 年第4 季度（共60 個(gè)季度）的ACSⅡ數(shù)據(jù)文件，對(duì)不良事件編碼的所有術(shù)語、不良反應(yīng)報(bào)告中的藥物信息和患者人口統(tǒng)計(jì)信息中的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、整理。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

目前，自愿呈報(bào)系統(tǒng)（SRS）仍是ADE 監(jiān)測(cè)的主要方法［6］，由于各ADR 報(bào)告者的知識(shí)背景、醫(yī)學(xué)術(shù)語使用習(xí)慣不同，同一ADR 可能出現(xiàn)不同的甚至不規(guī)范的報(bào)告形式。采用《ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA 21.1）對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)統(tǒng)一規(guī)整。采用美國(guó)Vanderbilt 大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)對(duì)DRUG 表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn) 化 處 理。賦 予“Dexmedetomidine”RxCUI ＝ 48937，“Dexmedetomidine Hydrochloride”RxCUI ＝ 228054［7］。采用MedDRA 21.1 對(duì)REAC 表中ADE 首選語進(jìn)行系統(tǒng)映射（如將首選語“Cardiac arrest”“Bradycardia”映射到SOC“Cardiac Disorders”）和翻譯（如將“Cardiac arrest”“Bradycardia”“Cardiac Disorders”通過系統(tǒng)自動(dòng)漢化為“心臟停搏”“心動(dòng)過緩”“心臟器官疾病”）［7］。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用比值失衡測(cè)量法尋找潛在的ADR 信號(hào)，計(jì)算方法見表1。運(yùn)用比例報(bào)告比值比（PRR）法和報(bào)告比值比（ROR）法檢測(cè)信號(hào)，計(jì)算公式為：

PRR 法ADR 報(bào)告數(shù)≥3，PRR 計(jì)算值≥2，χ2≥4；ROR法ADR 報(bào)告數(shù)≥3，雙側(cè)檢驗(yàn)95% CI 下限＞1。代表有“信號(hào)”產(chǎn)生，即目標(biāo)藥物與該ADR 存在相關(guān)性［8］。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和Microsoft Excel 365 軟件分析。

表1 比值失衡測(cè)量法四格表Tab.1 Fourfold table for disproportionality method

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告情況及人口學(xué)特征

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，共得到ADR 報(bào)告記錄9 289 249 條。其中，以右美托咪定為首要懷疑藥物的ADR 報(bào)告852 例，涉及ADR 1 902 例次。ADR 發(fā)生患者中位年齡55 歲，平均48 歲；60 歲以上的老年人占28.87%；藥師匯報(bào)141 例（16.55%）。詳見表2。2004 年至2018 年，右美托咪定ADR 報(bào)告例數(shù)總體呈上升趨勢(shì)，2016 年增加迅速。詳見圖1。美國(guó)和日本的ADR 報(bào)告例數(shù)遠(yuǎn)高于其他國(guó)家，我國(guó)累計(jì)上報(bào)17 例右美托咪定相關(guān)ADR 報(bào)告。詳見圖2。

表2 右美托咪定相關(guān)ADR 報(bào)告基本信息（n ＝852）Tab.2 Basic information of dextrometropidine－related ADR reports（n ＝852）

2.2 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果［6］

經(jīng)ROR 法檢測(cè)出129 個(gè)信號(hào)，經(jīng)PRR 法檢測(cè)出126 個(gè)信號(hào)。除“超說明書使用”“感染性肺炎”“高血壓”3 個(gè)信號(hào)外，ROR 法與PRR 法檢測(cè)出的信號(hào)重合。ADR主要集中在心臟器官疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，發(fā)生頻率排前3 的首選語分別為心動(dòng)過緩、發(fā)熱、低血壓。詳見表3。

2.3 合并用藥

圖1 2004 年至2018 年右美托咪定相關(guān)ADR 報(bào)告數(shù)量Fig.1 Reports cases of dextrometropidine－related ADR from 2004 to 2018

圖2 右美托咪定相關(guān)ADR 報(bào)告數(shù)量排前10 的國(guó)家Fig.2 Top 10 countries in descending order of dexmedetomidinerelated ADRs reports

表3 發(fā)生頻率排前50 的ADR（n ＝876）Tab.3 Top 50 ADRs in descending order of occurrence frequency（n ＝876）

ADR 報(bào)告中合并用藥頻率最高的藥品種類為麻醉藥及麻醉輔助用藥，包括芬太尼（230 例）、丙泊酚（190 例）、咪達(dá)唑侖（173 例）、瑞芬太尼（49 例）、利多卡因（39 例）。右美托咪定相關(guān)ADR 合并用藥排前10 的藥物見圖3。

3 討論

3.1 時(shí)間及國(guó)家分布分析

右美托咪定ADR 報(bào)告例數(shù)總體呈上升趨勢(shì)，特別是2016 年增長(zhǎng)迅速；與2015 年相比，2016 年右美托咪定ADR 報(bào)告增長(zhǎng)了2 倍（2015 年53 例，2016 年165例）。可見，相關(guān)人員對(duì)呈報(bào)右美托咪定ADR 的關(guān)注程度逐漸增加。由圖2 可知，ADR 報(bào)告數(shù)量排前10 的國(guó)家中，美國(guó)（322 例）和日本（265 例）的報(bào)告例數(shù)遠(yuǎn)高于其他國(guó)家，分別占總例數(shù)的37.79%和31.10%。提示美國(guó)和日本對(duì)右美托咪定ADR 的重視程度可能高于其他國(guó)家，同時(shí)也警示其他國(guó)家應(yīng)提高對(duì)右美托咪定安全性相關(guān)問題的關(guān)注［8］。

圖3 右美托咪定相關(guān)ADR 報(bào)告數(shù)量排前10 的合并用藥Fig.3 Top 10 dexmedetomidine－related ADRs reports in descending order of drug combination

3.2 ADR 分析

由表3 可知，涉及最多的SOC 為心臟器官疾病，共213 例，占發(fā)生頻率排前50ADR 總量的24.32%（213／876），其中發(fā)生頻率最高的ADR 為心動(dòng)過緩。右美托咪定能產(chǎn)生典型的雙相血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，即在低血漿濃度時(shí)引起低血壓，在高血漿濃度時(shí)引起高血壓［3］。靜脈注射右美托咪定會(huì)導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高，激活血管平滑肌中α2受體并引起周圍血管收縮，使血壓上升，影響壓力感受器，導(dǎo)致心率反射性下降［9］。右美托咪定血藥濃度降低，可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的α2受體，舒張血管，使血壓下降［10－11］。因此，尤其是靜脈輸注時(shí)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者的心率及血壓。

3.3 合并用藥分析

合并用藥頻率排前10 的藥物以麻醉藥為主。右美托咪定與麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類藥物合用可增強(qiáng)其療效，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)降低其他藥物劑量［12］。值得注意的是，右美托咪定與七氟醚聯(lián)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致血壓下降，應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者的血壓變化。

3.4 特殊人群用藥

由表2 可知，右美托咪定ADR 報(bào)告中，60 歲以上老年人約占29%。研究顯示，高齡組患者（65 ～78 歲）相比于低齡組患者（45 ～64 歲）達(dá)到鎮(zhèn)靜狀態(tài)所需的右美托咪定劑量更低。提示右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用在老年人群體中更明顯［13］。相較于健康人群，右美托咪定肝功能損傷患者群體往往表現(xiàn)出平均清除率下降和消除半衰期延長(zhǎng)［14］。老年患者往往伴隨肝功能損傷，因此應(yīng)用右美托咪定時(shí)應(yīng)酌情減少劑量，以減少或避免ADR 發(fā)生。

3.5 研究局限性

FEARS 數(shù)據(jù)來源于相關(guān)人員自愿呈報(bào)，可能因其主觀原因?qū)е翧DR 漏報(bào)，影響信號(hào)計(jì)算的準(zhǔn)確度和精確度；同時(shí)，F(xiàn)EARS 中存在部分指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失情況，使部分指標(biāo)無法納入所有ADR 進(jìn)行研究。盡管本研究中提出老年人因潛在的肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)酌情減少右美托咪定劑量，但并未進(jìn)一步探尋肝功能損傷與右美托咪定ADR 間的關(guān)系。雖然本研究能證明右美托咪定與ADR 間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，具有一定臨床提示意義，但其與ADR 間的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。