利伐沙班與其他抗栓藥用于髖膝關節置換術后有效性與安全性比較系統評價*

鐘 燕，李小絲，蔣婭莉，郭 睿△，多布拉

（1. 西藏自治區人民政府駐成都辦事處醫院，四川 成都 610041； 2. 西藏自治區日喀則市人民醫院，西藏日喀則 510370）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（PTE），為骨科行全髖關節置換術（THA）和全膝關節置換術（TKA）術后并發癥，發生率較高，是患者圍術期死亡及醫院內非預期死亡的重要因素［1］。未進行預防的典型癥狀性靜脈血栓栓塞事件發生率為15% ～30%，常規預防VTE 可顯著降低DVT和PTE 的發生率至1% ～2%［2］，我國［1］及美國［3］血栓預防指南均推薦將行骨科大手術的患者使用抗栓藥物。目前，常用抗栓藥物有低分子肝素、璜達肝癸鈉、華法林、阿司匹林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯等。注射低分子肝素是預防VTE 的標準療法和首選方案，新型口服抗凝藥如Ⅹa 因子抑制劑類和直接凝血酶抑制劑等，因療效不低于低分子肝素，已廣泛用于抗栓治療。利伐沙班是首個口服的直接Ⅹa 因子抑制劑，2008 年10 月在加拿大和歐盟獲批上市，2009 年在我國上市，用于預防成年患者THA／TKA 術后VTE。目前，尚無利伐沙班與其他多種抗栓藥物的直接比較分析，且間接比較納入研究基本為2009 年上市前的藥物臨床試驗，缺乏中國的臨床應用數據。本研究中對TKA 和THA 患者使用利伐沙班與其他抗栓藥物的療效及安全性對照的隨機對照試驗（RCT）數據進行系統分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索2009 年1 月至2019 年6 月中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wangfang Data）、Cochrane Library、PubMed 等數據庫的相關文獻，同時以文獻追溯和人工查閱文獻等方法作為輔助。以“髖關節置換術”“Hip Arthroplasty”“膝關節置換術”“Knee Arthroplasty”“靜脈血 栓”“venous thromboembolism”“利 伐 沙 班”“Rivaroxaban”及其同義詞為中英文檢索詞，不同的數據庫適當調整檢索策略。

1.2 文獻納入與排除標準

文獻類型：利伐沙班對比其他抗栓藥物用于髖膝關節置換術的RCT 數據。

納入標準：接受髖和／或膝關節置換術；年齡不小于18 歲；RCT 研究；隨機分組為利伐沙班（試驗組）和其他抗栓藥（對照組），各組治療前均無靜脈血栓史及用藥史；結局指標為靜脈血栓形成情況及出血事件，靜脈血栓通過彩超觀察；中文和英文文獻；結局指標，有效性指標為DVT 和PTE 發生例數，安全性指標為大出血事件發生率。

排除標準：重復發表的文獻；同一試驗進行亞組分析或事后分析文獻；與安慰劑對照的RCT 研究；藥物代謝動力學研究、綜述及其他研究；老年患者，合并糖尿病；無全文或數據不完整，無法利用的文獻；對比低分子肝素的中文研究Jadad 量表評分為低質量（1 ～3 分）文獻。

1.3 文獻篩選、偏倚風險評估及數據提取

由2 位研究者獨立完成文獻篩選、偏倚風險評估及數據提取，交叉核對后若有分歧討論解決，仍有分歧咨詢第三名研究員。采用Endnote 7.1 文獻管理軟件先對檢索文獻去重，再根據預先設定的納入與排除標準對文獻題目和摘要進行初篩，最后對可能納入的文獻閱讀全文后決定是否納入。根據Cochrane 協作網系統評價手冊（第5 版）中的偏倚風險評估工具對納入文獻進行方法學質量評價，并采用Jadad 量表對利伐沙班對比低分子肝素的中文文獻質量進行評分。數據提取包括納入文獻的第一作者、發表年限、手術名稱、研究設計、用藥方案（試驗藥物、用法用量、給藥時間、預防時機）和觀察指標等。數據提取過程中若提取指標單位或數據類型不同，應統一單位或換算數據類型。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3 軟件分析數據，直接比較利伐沙班與其他抗栓藥物的有效性和安全性。二分類變量采用相對危險度（RR）效應量，以95%可信區間（95% CI）表示；檢驗統計量Q，以I2評估各研究間的異質性。若I2＜50%，則認為各研究間無統計學異質性，選擇固定效應模型；反之則有統計學異質性，選擇隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

通過計算機初步檢索出978 篇文獻，去重，得到620篇文獻，對照納入／排除標準初步閱讀題目和摘要篩選得76 篇文獻，進一步閱讀全文和去掉利伐沙班對比低分子肝素Jadad 量表評分為低質量的中文文獻后，最終納入22 篇文獻［4－25］，共計6 954 例受試者。

2.2 納入研究基本特征

22 篇研究文獻中，14 項［4－5，9，11－12，14，17，19－25］研究對象為TKA 患者，10 篇為［5－8，10，12－13，15，16，18］THA 患者，2 篇［5，12］TKA 和THA 患者均有納入。利伐沙班與低分子肝素（包括低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、依諾肝素）對照的研究15 項［4－18］，與阿司匹林對照6 項［9，19－23］，與阿哌沙班對照2 項［24－25］，與達比加群對照1 項［12］，有2 項［9，12］研究同時對比了3 種藥物。納入研究基本特征見表1。

2.3 偏倚風險評估

19 項［4－11，13－23］研究具體描述了隨機方法，多為計算機產生隨機序列，其余3 項［12，24－25］只提及隨機，未描述具體的隨機方法；僅4 項［4，12，17，20］描述了分配隱藏方法，所有研究結局數據完整，未選擇性報告研究結果。詳見圖1。

2.4 Meta 分析結果

有效性：利伐沙班對照低分子肝素的15 項研究［4－18］結局指標都有DVT，其中8 項［4，8－9，12－13，15，17－18］還報道了PTE。6 項［9，19－23］利伐沙班與阿司匹林對照的研究均為TKA 患者，ANDERSON［20］納入了THA 患者，為保持一致性，該研究未納入THA 患者數據進行比較。6 項［9，19－23］研究結局指標包括了DVT，其中4 項［9，19－21］還包括了PTE。納入的2 項利伐沙班對比阿哌沙班的 研 究［24－25］有效性結局指標只有DVT。OZLER 等［12］的研究是唯一同時對比了利伐沙班、低分子肝素、達比加

群酯抗栓治療有效性和安全性的RCT，每組各納入接受TKA 和THA 患者60 例，治療后各組均未發生靜脈血栓事件，提示利伐沙班與達比加群酯療效相當。Meta 分析結果顯示，利伐沙班在預防DVT 方面和低分子肝素、阿司匹林比較，差異有統計學意義［ RR ＝0.57，95% CI（0.45，0.71），P ＜0.000 01；RR ＝0.47，95% CI（0.34，0.64），P ＜0.000 01］；和阿哌沙班、達比加群酯比較，無統 計 學 差 異［ RR ＝1，95% CI（0.18，5.56），P ＝1.00；RR ＝0.48，95% CI（0.35，0.66），P ＝0.39］；預防PTE與低分子肝素、阿司匹林比較，均無統計學差異［RR ＝0.74，95% CI（0.32，1.75），P ＝0.05；RR ＝0.62，95% CI（0.34，1.15），P ＝0.13］。詳見圖2 至圖4。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

圖1 納入研究的偏倚風險評估結果Fig.1 Results of risk assessment for included studies

圖2 利伐沙班與低分子肝素預防DVT 的Meta 分析森林圖Fig.2 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH in the prevention of DVT

圖3 利伐沙班與阿司匹林、阿哌沙班、達比加群酯預防DVT 的Meta 分析森林圖Fig.3 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus aspirin／apixaban／dabigatran in the prevention of DVT

圖4 利伐沙班與低分子肝素、阿司匹林預防PTE 的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin in the prevention of pulmonary thromboemblism（PTE）

安全性：抗栓藥治療相關大出血主要指致死性出血、非致死性重要器官（顱內、腹膜后、眼內、關節類等）出血、血紅蛋白降低≥2 g／dL、輸注≥2 U 的全血或濃縮紅細胞。7 項［4，7，11－12，16－18］利伐沙班與低分子肝素對照研究、3 項［19－21］與阿司匹林對照研究、1 項［12］與達比加群酯對照研究的結局指標報道了大出血發生例數。Meta 分析結果顯示，利伐沙班對比3 種藥物，均無統計學差異（P ＝0.25，0.27，0.50）。詳見圖5。同時，納入研究顯示，利伐沙班同低分子肝素、阿司匹林、達比加群酯均可引起少數胃腸道出血、牙齦出血、切口血腫等臨床相關的非大出血。利伐沙班與阿哌沙班對照的2 項研究［24－25］只報道了皮下瘀斑的形成，同時兩者間有顯著差異［ RR ＝1.81，I2＝44%，95% CI（1.51，2.84），P ＝0.01］。詳見圖6。

2.5 發表偏倚

由圖7 可知，利伐沙班對照低分子肝素的研究可能存在一定發表偏倚，對照阿司匹林的研究基本不存在發表偏倚，對照阿哌沙班僅2 項研究作發表偏倚評估無意義。排除任何一項利伐沙班對照低分子肝素小樣本研究后的結果與現有結果一致，即兩者預防DVT 有顯著差異。

3 討論

Meta 分析結果顯示，利伐沙班預防DVT 效果優于低分子肝素和阿司匹林，不劣于其他新型口服抗凝藥如阿哌沙班和達比加群酯，預防PTE 無差異，但大出血及臨床相關的非大出血未顯示低風險。雖然漏斗圖顯示，利伐沙班對照低分子肝素的研究可能存在發表偏倚，但敏感性分析后結果無改變。造成漏斗圖不對稱的原因可能不包括選擇偏倚和方法學質量過低，而是真實的異質性，即效應量不同由研究的樣本大小造成。

2016 年，美國胸科醫師學會發布的ACCP－10［2］著重認可了新型口服抗凝藥物在VTE 治療中的地位，指出該類藥物是治療VTE 安全、有效和便捷的方式。單項臨床試驗［26－27］和最新發表的系統評價［28］均證實利伐沙班用于預防THA／TKA 術后總VTE 的療效顯著優于低分子肝素，利伐沙班相較其他口服抗栓藥的療效是否更佳尚無統一定論，需開展更多研究來證實。爭議一，阿司匹林原本在預防靜脈血栓方面的療效于2012 年才被ACCP 指南［29］首次推薦用于預防人工關節置換術術后VTE，推薦等級1 B 級，目前國內仍較少運用。曾敬等［30］用阿司匹林預防THA 術后靜脈血栓栓塞癥的研究進展指出，阿司匹林抗凝效果優于華法林和達比加群酯，不低于低分子肝素。最新一項Meta 分析［31］提示，阿司匹林和利伐沙班的療效無差異，納入的6 項利伐沙班對比阿司匹林療效的RCT 分析顯示，利伐沙班組有更低的DVT 發生率。值得注意的是，阿司匹林預防全關節置換術后VTE 的最適劑量和使用時長文獻報道不一，國際亦無標準，未來關于阿司匹林預防髖、膝關節置換術后VTE 的研究可多集中于個性化抗凝方案的制訂。爭議二，未檢索到Xa 因子抑制劑同類制劑間直接比較的國外研究，該文納入的2 項利伐沙班與阿哌沙班療效對照的國內臨床研究數據雖有限，但Meta 分析提示，兩者療效無差異，利伐沙班用藥后皮下瘀斑發生率高于阿哌沙班，這與一項間接比較兩者安全性系統評價［32］的結論一致，即在TKA 中，阿哌沙班可能有更低的出血事件發生率。爭議三，直接凝血酶抑制劑達比加群酯是市場上在TKA／THA 術后血栓預防治療領域可與利伐沙班競爭市場份額的新藥物，幾乎無關于直接比較兩者有效性的研究，有一項關于兩者均與低分子肝素間接比較的分析顯示，利伐沙班預防DVT 更有效，亦增加出血風險［33］；另一項研究顯示，現有臨床數據不能為任何一種藥物優于另一種藥物提供依據［34］。納入的一項利伐沙班對比達比加群酯療效的RCT［12］研究，兩組在觀察期均未發現VTE，利伐沙班組有5 例小出血事件，達比加群酯組有1 例大出血事件、4 例小出血事件，兩組療效和安全性比較無差異。同為新型口服抗凝藥的阿哌沙班和達比加群酯雖療效不差于利伐沙班，但我國這2 種藥物用于擇期THA／TKA 成年患者不如利伐沙班廣泛。

圖5 利伐沙班與低分子肝素、阿司匹林、達比加群酯治療大出血的Meta 分析森林圖Fig.5 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH ／aspirin／dabigatran in the prevention of hemorrhoea

圖6 利伐沙班與阿哌沙班治療皮下瘀斑的Meta 分析森林圖Fig.6 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban－induced versus apixaban－induced subcutaneous ecchymosis

圖7 利伐沙班對照低分子肝素、阿司匹林研究的倒漏斗圖Fig.7 Funnel plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin

利伐沙班用于擇期THA／TKA 術后以預防VTE 的療效確切，出血仍為其常見不良反應，包括大出血事件，如致死性出血、重要器官出血等，與永久性停藥相關的最常見不良反應為出血事件，上市后出血相關不良反應表現為腹膜后出血、腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫。多個國家警示其出血風險，美國食品藥物管理局先后修訂藥品說明書黑框警示、警告和注意事項。利伐沙班服用時無需進行常規抗凝活性檢測，整個抗凝治療過程中應密切觀察，提前停用利伐沙班后血栓事件風險是否升高，以及出血風險是否升高，甚至是可能引起嚴重或致死性的出血，謹慎評估獲益與出血風險后，根據用藥目的選擇合適劑量和療程。除充分的臨床觀察外，對血紅蛋白／紅細胞體積的實驗室檢查可有助于發現隱匿性出血。