厄貝沙坦聯合胺碘酮對風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者竇性心律維持、心室重構及相關因子影響

王國龍，陳月婷，郭曉曼

風濕性心臟病(rheumatic heart disease， RHD)是因風濕熱活動累及心臟瓣膜造成炎性水腫和纖維增生等病理改變所導致的一種疾病。RHD以青壯年人群為主，主要臨床癥狀為心悸和氣促，嚴重者會出現呼吸困難等。目前，瓣膜置換術是治療嚴重RHD(心功能Ⅱ、Ⅲ級)瓣膜病變的最佳方案，但瓣膜置換術中需使心臟暫時停跳，因而術后會出現不同類型和程度的并發癥，以心悸、眩暈、陣發性或持久性心律失常最常見[1]。持續性心房顫動是心律失常的一種，可使患者心輸出量下降，增加心力衰竭和血栓栓塞等發生風險，在我國其發病率及病死率均較高，而心房重構在心房顫動的發生、發展過程中起著重要作用，最主要表現即為心房纖維化[2]。并發持續性心房顫動后心房的無序激動和無效收縮使心房喪失正常生理功能，不規則心律致心室收縮和舒張功能異常，造成圍術期血流動力學紊亂，增加心力衰竭、腦梗死、心源性休克發生率及院內病死率[3]。

胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥物，能抑制心肌組織動作電位及有效不應期，進而降低心房重構，同時起到抗腎上腺素作用，并能逆轉心房顫動，恢復竇性心律，對心房顫動具有較好抑制作用[4]。然而，有研究顯示，RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動患者予胺碘酮治療效果還有待提高，且長時間服用胺碘酮會引起甲狀腺功能亢進、便秘和肺部過敏性病變等，部分患者還會出現竇性心律過緩甚至危及生命[5]；另有研究隨訪發現RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動患者予胺碘酮治療1年內竇性心律維持率相對較低，且不利于改善患者術后生活質量[6]。厄貝沙坦是一種新型且特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要通過阻斷血管平滑肌收縮和交感神經興奮，調節心室特異性病變結構，從而緩解患者臨床癥狀[7]。此外，心房顫動患者因出現心房纖維化和炎癥反應等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張，進而引起心肌組織N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平顯著增高，其水平能較準確反映心臟牽張力及炎癥反應變化，在心房顫動的診斷及預后評估中發揮重要作用。有研究指出血液相關白細胞介素[白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-8(IL-8)]和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能反映RHD嚴重程度[8]。本研究觀察厄貝沙坦聯合胺碘酮對RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者竇性心律維持、心室重構及相關因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2019年10月涿州市醫院收治的符合納入及排除標準的行瓣膜置換術的RHD 118例作為研究對象，其中男71例(60.17%)，女47例(39.83%)；年齡45～67(57.8±7.5)歲；病程0.4～1.7(1.4±0.3)年；術前心功能分級：Ⅱ級41例(34.75%)，Ⅲ級77例(65.25%)；瓣膜置換術類型：二尖瓣置換38例(32.20%)，主動脈瓣置換22例(18.64%)，聯合瓣膜置換58例(49.15%)；基礎疾病：高血壓病28例(23.73%)，糖尿病23例(19.49%)，高脂血癥27例(22.88%)。根據術后維持竇性心律方法不同將RHD 118例分為研究組和對照組兩組各59例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合RHD診斷標準[9]；②年齡45～67歲，性別不限；③接受體外循環下擇期瓣膜置換術治療；④同期未行其他手術治療；⑤術前心功能分級Ⅱ或Ⅲ級；⑥術前無其他心律失常病史；⑦術后心電圖檢查證實為心房顫動，且持續時間>7 d；⑧臨床及隨訪資料完整；⑨患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

1.2.2排除標準：①近期(6個月內)有大型心臟手術史者；②伴肝、肺和腎等重要臟器嚴重疾病者；③伴病態竇房結綜合征及免疫系統、血液系統疾病者；④永久性心房顫動者；⑤臨床資料及隨訪資料欠缺者。

表1 采用不同術后維持竇性心律方法治療的風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組均瓣膜置換術操作順利，安返監護室，24 h內拔除氣管插管，術后囑患者充分休息，低鹽和低脂飲食，同時予強心、利尿、抗凝、擴血管、抗感染和基礎疾病治療等常規治療。

對照組在常規治療基礎上給予胺碘酮治療，瓣膜置換術后當日心臟復跳后常規心電圖檢查發現心房顫動，即給予胺碘酮(賽諾菲圣德拉堡民生藥業生產，國藥準字H19993254)0.6 g微量輸液泵泵入，泵入速度每小時50 mg，持續12 h；術后第1日恢復飲食后，胺碘酮改為每日0.6 g分3次口服，1周后減為每日0.4 g分3次口服，繼續服用1周后行電復律術，轉為竇性心律后予胺碘酮每日0.2 g分3次口服。研究組在常規治療基礎上給予厄貝沙坦聯合胺碘酮治療，胺碘酮的用法和用量等同對照組，于術后第1日恢復飲食后予厄貝沙坦(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20000513)75～150 mg每日1次口服，聯合治療2周后行電復律術，轉為竇性心律后予厄貝沙坦每日200 mg分3次口服。兩組療程均為12個月。治療期間囑患者定期或出現不適時來院復查心電圖和心臟彩色多普勒超聲等。

1.4觀察指標

1.4.1竇性心律維持情況：比較兩組術后3、6和12個月竇性心律維持情況。經心電圖檢查證實有心房顫動存在，且持續時間>10 min判定為心房顫動復發[10]。

1.4.2心室重構指標：比較兩組術后用藥前及術后12個月心室重構指標左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期容量(LVESV)和左心室舒張末期容量(LVEDV)情況。術后用藥前及術后12個月應用美國惠普IE33型彩色多勒普超聲監測儀測定兩組LVESD、LVEDD、LVESV和LVEDV，探頭頻率2.5 MHz，均由同一名超聲科醫生完成檢測。

1.4.3炎性因子及心肌損傷因子：比較兩組術后用藥前及術后12個月IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP情況。兩組分別于術后用藥前及術后12個月抽取空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min后取上清液，應用全自動生化分析儀(北京普朗新技術有限公司生產)采用酶聯免疫吸附試驗測定血清IL-4、IL-8和TNF-α，采用化學發光法檢測血清NT-proBNP，相關試劑盒購自上海酶聯生物有限公司，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.4不良反應：比較兩組治療期間不良反應發生情況，不良反應包括低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯和便秘。

2 結果

2.1竇性心律維持情況比較 術后3個月，兩組竇性心律維持率比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后6和12個月，研究組竇性心律維持率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同術后維持竇性心律方法治療的風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復兩組術后不同時間竇性心律維持情況比較[例(%)]

2.2心室重構指標比較 術后用藥前，兩組LVESD、LVEDD、LVESV及LVEDV比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后12個月，兩組LVESD和LVEDD均較術后用藥前縮短，LVESV和LVEDV均較術后用藥前增大；研究組LVESD和LVEDD短于對照組，LVESV和LVEDV大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同術后維持竇性心律方法治療的風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復兩組術后用藥前和術后12個月心室重構指標比較

2.3炎性因子及心肌損傷因子比較 術后用藥前，兩組IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后12個月，IL-4、IL-8、TNF-α及NT-proBNP水平兩組均低于術后用藥前，且研究組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同術后維持竇性心律方法治療的風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復兩組術后用藥前和術后12個月炎性因子及心肌損傷因子比較

2.4不良反應比較 治療期間，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.076，P=0.783)，見表5。

表5 采用不同術后維持竇性心律方法治療的風濕性心臟病瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復兩組治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

RHD通常是因風濕熱活動累及心臟瓣膜引發的一種心臟瓣膜病變。近年臨床實踐發現，瓣膜置換術是治療心功能Ⅱ、Ⅲ級RHD瓣膜病變的最佳方案[11]。RHD患者在行瓣膜置換術前形成的心房、心室病理性損傷，并不能因瓣膜置換術而在術后短時間內快速恢復，加之瓣膜置換術中體外循環常需心臟暫停跳，以上多種因素致患者術后竇性心律難以維持，并發持續性心房顫動，導致心力衰竭、腦梗死、心源性休克發生率及院內病死率升高[12]。有文獻報道RHD患者心房顫動發生率高達65.24%，行瓣膜置換術前即使無心房顫動史，術后心房顫動發生率也極高[13]。瓣膜置換術后心房顫動發生機制為心房、心室擴大，心房組織不均勻纖維化分布和不應性離散、傳導性離散增加，導致心房內多條折返路徑存在，并在多條路徑上產生折返激動，分布于肺靜脈口的局灶性心房顫動異位灶的沖動發放可誘發心房顫動發生，加上手術對心房和心室肌損傷，導致心房顫動發生。因此，如何在瓣膜置換術后繼續保持竇性心律，預防心房顫動復發，改善患者術后生活質量，成為目前心臟外科的重要課題。

胺碘酮是一種阻斷α和β腎上腺素受體與相應配體結合的非競爭性阻滯劑，屬Ⅲ類抗心律失常藥，可延長心房有效不應期，同時有抗腎上腺素作用，并能逆轉心房顫動，恢復竇性心律[4]。但有研究發現，長時間服用胺碘酮會引起相關并發癥，在一定程度上降低整體治療效果，同時隨訪發現患者1年內竇性心律維持率相對較低，且不利于改善術后生活質量[6]。厄貝沙坦是一種新型、特異性較高的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過降低房內壓、減輕心房纖維化、逆轉心臟電重構和結構重構，達到預防心房顫動發生和維持竇性心律作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在心血管的各種調節過程中都是一個重要的內分泌、旁分泌系統，RAAS包括腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅰ～Ⅷ，無論在健康人群還是疾病人群中都起著關鍵的生物學作用。RAAS促進心房重構，從而誘發心房顫動。血管緊張素Ⅱ是RAAS中靠上游的調節物，作為RAAS中最為重要的調節物，通過多種途徑誘發心房重構，包括增加心房壓力和機械牽張，導致電生理改變；促進成纖維細胞增生，減少膠原酶降解，引起纖維化；激活絲裂原蛋白激酶，促進纖維化，導致傳導不均質性；促進細胞外Ca2+的攝取以增加細胞內Ca2+濃度，增加肌漿網內Ca2+利用，形成Ca2+超載，縮短心房不應期，降低電沖動傳導速度，并且導致心肌收縮障礙；激活膠原蛋白合成酶，促成膠原合成，從而促進組織纖維化；促進血管緊張素轉化酶2的表達，加速血管緊張素Ⅱ的生成；促進基質金屬蛋白酶-9信使RNA的表達，介導基質金屬蛋白酶活性，加快纖維化，從而促進結構重構；激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶，上調核因子-κB及相關炎性因子，促進結構重構等，所有上述原因協同起來，促進了心房的電重構、收縮障礙、結構重構，最終誘發了心房顫動。作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的代表藥物厄貝沙坦，可阻止上述過程的發生，抑制心房電重構和結構重構[14]。因此，本研究探討厄貝沙坦聯合胺碘酮對RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者竇性心律維持、心室重構及相關因子的影響。

本研究結果顯示，術后3個月，兩組竇性心律維持率比較差異無統計學意義；術后6和12個月，研究組竇性心律維持率均高于對照組，差異有統計學意義。提示厄貝沙坦聯合胺碘酮能更好地維持RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者的竇性心律。心房電重構和結構重構是心房顫動發生和維持的必要條件。心房間質纖維化是導致心房顫動的病理基礎，在諸多炎性因子共同作用下，RHD患者膠原蛋白合成不斷增加，導致間質膠原重構發生，引起心肌纖維化，最終引發房室重構[15]。LVESD、LVEDD和LVESV、LVEDV是臨床常用于反映機體心功能及房室重構的指標。心房顫動患者因出現心房纖維化和炎癥反應等變化造成心肌不同步收縮、纖維牽張，進而引起心肌組織NT-proBNP增高，NT-proBNP能較準確反映心臟牽張力及炎癥反應變化，在心房顫動的診斷及預后評估中發揮重要作用[16]。有研究指出，IL-4、IL-8和TNF-α能反映RHD的嚴重程度[17]。因此，本研究對兩組術后用藥前和術后12個月LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV及IL-4、IL-8、TNF-α、NT-proBNP水平進行檢測，觀察厄貝沙坦聯合胺碘酮對RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者的治療效果，結果顯示，術后12個月，兩組LVESD和LVEDD均較術后用藥前縮短，LVESV和LVEDV均較術后用藥前增大；研究組LVESD和LVEDD短于對照組，LVESV和LVEDV大于對照組；IL-4、IL-8、TNF-α和NT-proBNP水平兩組均低于術后用藥前，且研究組均低于對照組，差異有統計學意義。提示厄貝沙坦聯合胺碘酮可使RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者獲得較佳心室重構修復效果，在一定程度上改善其心房纖維化及炎癥反應。本研究還對厄貝沙坦聯合胺碘酮對RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者維持竇性心律的治療安全性進行了觀察，結果顯示，治療期間兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義。提示厄貝沙坦聯合胺碘酮用于RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者安全性良好。

總之，厄貝沙坦聯合胺碘酮可維持RHD瓣膜置換術后持續性心房顫動轉復患者竇性心律，獲得較佳心室重構修復效果，減輕炎癥反應及心肌損傷，且安全性好。