兒童銀屑病藥物治療meta分析①

陳 暢 徐媛媛 耿 龍（中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽110000）

銀屑病是一種慢性的、易復發的免疫介導的全身性炎癥疾病，約占普通人口的2%［1-3］。兒童和青少年的銀屑病患病率約為0～1.37%，每年發病率為57/100 000［4］。患有銀屑病的兒童具有更高的共病患病率，包括肥胖、高血壓、糖尿病、克羅恩病、惡性腫瘤和精神障礙等疾病［5］。雖然國外已有關于兒童銀屑病用藥指南的發布，但關于兒童銀屑病的治療用藥主要是依靠已發表的病例報告、成人銀屑病治療指南、專家意見和這些藥物在其他兒科疾病治療中的經驗［6-10］。在選擇特定的治療方法時，需要考慮多個因素，例如銀屑病嚴重程度、患兒對藥物的耐受性及藥物的安全性等［11-13］。

目前采用的常規治療方案是采用局部外用藥物治療輕度銀屑病，而對于中重度或難治性銀屑病則采用全身用藥（如甲氨蝶呤、環孢霉素、維甲酸）和生物制劑（TNF-α抑制劑，如：依那西普、阿達木單抗）進行治療［11，14-16］。其中，依那西普是一種可溶性TNF-α受體二聚體與人的IgG1 Fc段融合蛋白，具有拮抗內源性腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的作用。它是第一個被美國食品藥品監督管理局批準用于4歲以上兒童治療中重度多關節幼年特發性關節炎的生物制劑［17］；阿達木單抗是一種抗TNF-α的重組人單克隆抗體，在2015年阿達木單抗獲得歐洲藥物管理局批準，用于對局部治療和光療反應不足的4歲以上兒童和青少年嚴重慢性斑塊型銀屑病［18］。甲氨蝶呤、維甲酸、環孢素等藥物尚未獲得批準用于兒童銀屑病，目前都基于臨床經驗用藥，對這一群體的相關隨機對照試驗較少。本研究通過定量分析評估臨床試驗的療效，總結隨機臨床試驗中描述的事件，以評估這些治療方案在兒童銀屑病患者中的風險和獲益。通過對中重度銀屑病患者治療相關臨床試驗數據的分析，為評價不同藥物治療兒童銀屑病的療效和安全性提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 本研究在CNKI、萬方、Pubmed、Embase、Cochrane Library等國內外數據庫（截至2019年12月31日）系統檢索不同方式治療兒童銀屑病的有效性和安全性的雙盲隨機對照試驗，檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，全文檢索策略如下：“兒童銀屑病”+“維甲酸/甲氨蝶呤/環孢菌素（或環孢素）/富馬酸酯/阿達木單抗/英夫利昔單抗（或英利昔單抗）/依那西普/光療”。共搜索了1 062篇文獻，因重復排除了92篇文獻。對標題和摘要瀏覽之后，排除了947篇文獻，閱讀了23篇文獻全文。最后6篇文獻納入研究，對納入的研究進行Jadad評分，其中2篇文獻得分6分，3篇文獻得分5分，1篇文獻得分3分，均為高質量研究。具體的文獻檢索及納入排除過程見圖1。

1.2 文獻的納入與排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照試驗研究（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象為臨床診斷的兒童銀屑病患者，年齡≤18歲；③治療組研究藥物為關注藥物的一種或多種，對照組為治療組設定藥物以外的其他藥物。排除標準：①研究類型非RCT；②研究對象非兒童銀屑病患者；③治療組所使用的藥物非所關注藥物；④無療效評價指標；⑤重復發表的文獻；⑥綜述、會議摘要、評述、書籍、指南；⑦非中英文的文獻。

1.3 數據處理 對于每篇文獻，采用Cochrane偏移風險評估工具對文獻質量進行評價（圖2、3），并由兩位研究人員同時獨立進行數據提取。提取的信息為：第一作者、組別、納入患者例數、治療藥物、劑量、性別、年齡（歲）、病程（年）、體表受累面積（BSA，%）與嚴重程度指數（PASI）評分，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 納入文獻流程圖Fig.1 Flow chart of included literature

圖2 偏倚風險匯總圖Fig.2 Summary of risk of bias

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

圖3 偏倚風險百分比評估圖Fig.3 Assessment diagram of risk of bias

1.4 統計學分析 采用Stata 14.0軟件對數據進行meta分析。數據分析采用無顯著異質性的固定模型或有顯著異質性的隨機效應模型。采用I2值分析文獻的異質性，認為50%及以下的I2值研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模型。反之，則采用隨機效應模型。采用u檢驗（z檢驗）評估綜合統計結果，meta分析結果以相對危險度（risk ratio，RR）及95%置信區間（confidence interval，CI）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。在這項研究中，我們使用四個指標（PASI 50、PASI 75、PASI 90、PGA）來分析這些生物治療的療效，而這個分析中提到的生物制品的安全性是根據患有一個或多個不良事件（adverse event，AE）和至少有一個嚴重不良事件（serious ad?verseevent，SAE）的患者統計數字來進行評估。

2 結果

2.1 治療效果

2.1.1 依那西普與對照組（甲氨蝶呤）療效的對比 在納入試驗中，有兩項隨機對照試驗比較了依那西普0.8 mg/kg與甲氨蝶呤對比治療12周后的PASI 50（嚴重指數改善率為50%），PASI 90（嚴重指數改善率為90%）［19-20］。同時，另有三項隨機對照試驗比較了PASI 75（嚴重指數改善率為75%）和醫師整體評價（physicians global assessment，PGA）這兩個指標［19-21］。兩組比較的森林圖見圖4～7。PASI 50結果無統計學異質性（P=0.887，I2=0.0%），因此建立固定效應模型進行合并分析，合并效應量RR為3.169，95%CI［2.424，4.144］，P＜0.000 1；PASI 75研究結果具有統計學異質性（P=0.000，I2=92.4%），因此建立隨機效應模型進行合并分析，合并效應量RR為2.944，95%CI［2.305，3.762］，P＜0.000 1；PA?SI 90結果無統計學異質性（P=0.830，I2=0.0%），因此建立固定效應模型進行合并分析，合并效應量RR為4.057，95%CI［2.284，7.206］，P＜0.000 1；PGA研究結果具有統計學異質性（P=0.000，I2=93.1%），因此建立隨機效應模型進行合并分析，合并效應量RR為2.573，95%CI［0.944，7.009］，P=0.065。這說明治療12周后，依那西普0.8 mg/kg組達到PASI 50、PASI 75、PASI 90的療效優于甲氨蝶呤組（P均＜0.05），兩組對PGA指標的影響差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1.2 阿達木單抗0.8 mg/kg與對照組（阿達木單抗0.4 mg/kg）治療的療效 有兩項RCT比較了阿達木單抗0.8 mg/kg組與阿達木單抗0.4 mg/kg組對比治療后的PASI 75、PASI 90、PGA，兩組比較的森林圖見圖8～10［21-22］。其中PASI 75結果無統計學異質性（P=0.829，I2=0.0%），因此建立固定效應模型進行合并分析，合并效應量RR為1.286，95%CI［1.008，1.641］，P=0.043≤0.05；PASI 90結果具有統計學異質性（P=0.111，I2=60.6%），因此建立隨機效應模型進行合并分析，合并效應量RR為1.385，95%CI［0.708，2.708］，P=0.342＞0.05；PGA結果具有統計學異質性（P=0.108，I2=61.3%），因此建立隨機效應模型進行合并分析，合并效應量RR為1.158，95%CI［0.761，1.763］，P=0.494＞0.05。說明治療16周后，阿達木單抗0.8 mg/kg組達到PASI 75的療效優于阿達木單抗0.4 mg/kg組，達到PASI 90的療效差異無統計學意義，兩組對PGA指標的影響差異無統計學意義。

圖4 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達到PASI 50的森林圖Fig.4 Forest map with PASI 50 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖5 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達到PASI 75的森林圖Fig.5 Forest map with PASI 75 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖6 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達到PASI 90的森林圖Fig.6 Forest map with PASI 90 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖7 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達到PGA 0或1的森林圖Fig.7 Forest map of etanercept group and control group（methotrexate）reaching PGA 0 or 1

2.1.3 阿達木單抗0.8 mg/kg、阿達木單抗0.4mg/kg與甲氨蝶呤療效的對比 PAPP等［23］的RCT研究比較了阿達木單抗0.8 mg/kg組、阿達木單抗0.4 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組治療后的PASI 75、PASI 90、PGA。其中阿達木單抗0.8 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組的PASI 75：RR為1.785，95%CI［1.042，3.058］，P=0.035≤0.05。PASI 90：RR為1.339，95%CI［0.607，2.951］，P=0.469＞0.05；PGA：RR為1.493，95%CI［0.936，2.382］，P=0.093＞0.05；阿達木單抗0.4 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組 的PASI 75：RR為1.344，95%CI［0.748，2.416］，P=0.323＞0.05，PASI 90：RR為1.423，95%CI［0.657，3.084］，P=0.371＞0.05，PGA：RR為1.012，95%CI［0.588，1.740］，P=0.966＞0.05。研究表明，治療16周后阿達木單抗組0.8 mg/kg的患者PASI 75的療效優于甲氨蝶呤組，PASI 90的改善率差異無統計學意義，對PGA指標的影響差異無統計學意義；除此之外，應用0.4 mg/kg阿達木單抗組與應用甲氨蝶呤組達到PASI 75、PA?SI 90的改善率差異以及對PGA指標的影響差異均無統計學意義。

圖8 阿達木單抗0.8mg/kg與對照組（阿達木單抗0.4mg/kg）達到PASI 75的森林圖Fig.8 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab 0.4 mg/kg）reaching PASI 75

圖9阿達木單抗0.8mg/kg與對照組（阿達木單抗0.4mg/kg）達到PASI 90的森林圖Fig.9 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab 0.4 mg/kg）reaching PASI 90

圖10 阿達木單抗0.8 mg/kg與對照組（阿達木單抗0.4 mg/kg）達到PGA 0或1的森林圖Fig.10 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab0.4mg/kg）reachingPGA 0or 1

2.1.4 阿維A聯合環孢素與環孢素單一用藥對比治療的療效 一篇納入的隨機對照試驗［24］比較了環孢素3 mg/（kg·d）（從第10天開始減藥，1個月后停藥）聯合阿維A 0.3 mg/（kg·d）（10 d后調整為0.5 mg/（kg·d），療程為12周，累積劑量1 300 mg）與單獨應用環孢素3 mg/（kg·d）（療程為12周）對比治療重型兒童銀屑病的隨機對照試驗，通過對比前后的PASI評分評價療效，PASI 90：RR為1.400，95%CI［1.035，1.894］，P=0.029≤0.05，治療12周后，治療組達到PASI 90的療效優于對照組，兩組的復發率差異無統計學意義，對兩組患兒后續觀察1～24個月，兩組兒童生長發育情況正常，相關治療未對其造成不良影響。

2.2 不良反應評價

2.2.1 依那西普治療的不良反應 采用依那西普治療時，治療組和對照組的不良反應發生率分別為52.9%和46.4%。多為鼻咽炎和頭痛等輕中度不良反應。其中治療組鼻咽炎7例（10.3%）、頭痛6例（8.8%）、注射部位反應1例（1.5%），對照組鼻咽炎2例（2.9%）、頭痛2例（2.9%）、注射部位反應1例（1.4%）。治療期間未見嚴重不良反應，沒有患者因不良反應退出治療［19］。治療組與對照組之間經統計學分析，差異無統計學意義。

2.2.2 阿達木單抗的不良反應 阿達木單抗組0.8 mg/kg、阿達木單抗組0.4 mg/kg以及甲氨蝶呤組患者的不良反應發生率分別為68%、77%和76%，多為感染（上呼吸道感染、鼻咽炎、流感等）、注射部位反應等，嚴重不良反應發生率低。其中阿達木單抗0.8 mg/kg組感染事件17例（45%），阿達木單抗0.4 mg/kg組感染事件22（56%），甲氨蝶呤組感染事件21例（57%）。僅有一例嚴重感染事件：阿達木單抗0.4 mg/kg組的一名患者報告食物中毒（編碼為胃腸道感染）。阿達木單抗0.8 mg/kg組注射部位反應4例（11%），阿達木單抗0.4 mg/kg組注射部位反應3例（8%），甲氨蝶呤組注射部位反應3例（8%）。114例患者中有嚴重不良事件3例（2.62%）報告，均為阿達木單抗0.4 mg/kg組患者，并且未被判定為與研究藥物有關（手部骨折、食物中毒引起的胃腸道感染等）。在治療期間，沒有患者因為不良反應而停止治療［23］。治療組與對照組之間未見明顯統計學差異。

2.2.3 阿維A與環孢素聯合用藥的不良反應 總體而言，由于環孢素起效快而阿維A起效慢，兩者合用能減少環孢素用量并減少不良反應的發生，單一應用環孢素組不良反應較重，治療組不良反應多而輕。阿維A與環孢素聯合用藥組出現血壓升高10例，頭暈7例，其余均未見肝、腎功能明顯改變，停用環孢素后未出現反跳現象，另出現口干和皮膚干燥9例，脫發3例。環孢素組出現血壓升高11例，頭痛、視物模糊5例，感染加重5例，膽紅素升高退出治療3例，腎功能減退2例。多數不良反應在減量或停藥后癥狀逐漸緩解，肝腎功能降低經對癥處理后也恢復正常［24］。

3 討論

銀屑病是一種T細胞介導的自身免疫性疾病，多由炎癥、抗原呈現、細胞信號和轉錄調控等多種危險因素誘發，持續的誘發因素刺激導致不受控制的角質形成細胞增殖并出現功能失調的分化。角質形成細胞與皮膚中各種類型細胞相互作用，發生表皮炎癥，表現為大面積的紅斑、鱗屑［25-26］。針對這一疾病的各類藥物，作用機理各有不同。其中依那西普是一種完全人源化重組可溶性TNF-α受體二聚體與人類IgG1 Fc段的融合蛋白，可拮抗內源性TNF的作用。阿達木單抗是一種完全人源化的單克隆IgG1抗體，能與可溶性TNF-α結合，并抑制TNFα與其受體的結合［1，27］；甲氨蝶呤是葉酸的抗代謝合成類似物，用作化療和免疫抑制劑，干擾DNA合成、修復和細胞復制［28］；環孢素A是一種強效免疫抑制劑，其作用機理為通過調節T細胞亞群比例，抑制活性T細胞增殖、阻止其生成IL-2，抑制角質形成細胞DNA的合成與增殖來達到治療的目的［29］；阿維A則是一種具有抗炎和免疫調節作用的口服維甲酸，用于治療嚴重難治性銀屑病。它作用于基因表達的調控，導致表皮細胞增殖和分化減少［30］。

本文對兒童中重度銀屑病療效和安全性的評估中，依那西普與甲氨蝶呤對疾病具有較好療效。安全性方面，采用依那西普治療時，不良反應均為鼻咽炎和頭痛等較輕的癥狀。除此之外，根據國外的相關文獻報道，依那西普是臨床上較早用于治療銀屑病的生物制劑，多用于系統治療效果不佳的中重度銀屑病，而且已完成為期5年的安全性試驗，說明其具有較好的安全性能［31-32］。通過meta分析可以得到阿達木單抗的療效優于甲氨蝶呤組，且高劑量組（0.8 mg/kg）療效優于低劑量組（0.4 mg/kg），這提示阿達木單抗具有較優的療效且治療效果與使用劑量相關。在安全性方面，在為期52周的多中心RCT三期臨床試驗中，尚無報告與阿達木單抗及甲氨蝶呤相關的嚴重不良事件［21］。雖然目前兒童尋常型銀屑病尚不是依那西普及阿達木的用藥適應癥，但國外已有相關循證醫學證據證明這兩種藥物在應用過程中效果明顯，安全性高［19，22］。需說明的是，這里作為對照組的甲氨蝶呤是國際上治療兒童銀屑病最常使用的藥物［33-34］。本研究還證明了環孢素聯合阿維A治療的療效優于單一應用環孢素治療組，由于合并用藥減少了環孢素的用量，該試驗組的不良反應較對照組輕，多為血壓升高、口干及皮膚干燥等，這提示對于常規藥物治療無效的重度銀屑病，可以考慮采用兩種藥物聯合應用，從而提高療效，減輕藥物的副作用。但兩者均可增加血清膽固醇和三酰甘油水平，故只能短期聯合應用，病情控制后逐漸過渡到單一藥物治療［24］。環孢素的兒童用藥口服吸收率低，清除率高，需要更高的藥物劑量以達到與成人類似的療效，故僅建議使用其他藥物治療無效的嚴重銀屑病患兒使用，常見不良反應包括腎毒性、高血壓等，需定期監測血藥濃度、肝腎功能及血壓等指標［33，35］。維甲酸類藥物多用于治療中重度的尋常型、紅皮病型及腺癌型兒童銀屑病，但對關節病型銀屑病效果欠佳，常見不良反應包括皮膚黏膜癥狀、眼毒性、肝酶或血脂升高、骨髓發育異常及致畸性，需監測血脂及生長曲線圖等指標［12］。

綜上所述，本研究meta分析的結果顯示，在兒童中重度銀屑病的治療上，依那西普、阿達木單抗均顯現出較好的療效且短期內無嚴重不良反應。對于常規藥物治療無效的重度銀屑病患兒，采用阿維A與環孢素兩種藥物聯合治療的方案可以取得顯著療效且副作用較輕。本文為臨床兒童銀屑病患者的藥物選擇提供了參考，在實際應用中，還需要臨床醫生結合患者病情制訂更為個體化的治療方案。