2011～2019年我國新生兒缺血缺氧性腦病治療研究的文獻計量學分析

張耀東，黃曉培，王一然

(鄭州大學附屬兒童醫院，河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院，河南省兒童遺傳代謝疾病研究重點實驗室，河南省兒童神經發育工程研究中心，鄭州 450018)

新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)是指圍產期窒息導致腦的缺血缺氧性損害，臨床出現一系列中樞神經系統異常的表現，部分患兒可留有不同程度的神經系統后遺癥，如腦癱、癲癇、認知和運動功能發育障礙等。該病具有預后差、死亡率高、病殘率高、發生率高等特點，且至今仍是導致新生兒死亡及神經發育障礙的一大原因[1]。新生兒HIE是一個多環節、多因素的病理生理過程，其具體的發病機制目前還未完全闡明。臨床上新生兒缺血性缺氧性腦病暫缺乏特效的治療方法，國內有研究采用“三項對癥、三項支持”的療法[2]，但仍難以達到滿意的治療效果，有相當一部分HIE患兒留有神經系統后遺癥。

文獻計量學是采用數學、統計學等計量方法研究文獻信息的分布、數量關系、變化規律，進而探討科學技術的某些特征和規律的一門學科，也是一種確定文獻研究熱點、發展方向的方法[2]。本文收集和分析了2011～2019年在中國知網(CNKI)數據庫收錄的新生兒HIE治療相關的文獻，對發文時間分布、期刊分布、關鍵詞詞頻分析、可視化圖譜分析、聚類分析等進行統計分析，旨在把握目前新生兒HIE治療的研究熱點及發展動態，為新生兒HIE治療相關的研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在中國知網(CNKI)以“新生兒缺血缺氧性腦病”和“治療”為主題詞，檢索2011～2019年收錄的期刊文獻，去除無作者、無期刊及與本研究不相關的文獻，由2人根據標準獨立篩選，第3人核查，以保證文章的嚴謹性及客觀性。最終共檢索出相關文獻期刊363篇。以Refworks格式保存文獻信息記錄，每條記錄包括題目、作者、關鍵詞、摘要等信息。

1.2 研究方法

所有數據均獨立收集，并以txt及excel格式下載。運用Microsoft Excel 2019軟件對年度發表文獻數量的變化趨勢、文獻期刊分布等進行分析。將Refworks格式保存文獻信息先導入到CiteSpace軟件再進行數據轉換，界面中時區設為2011～2019年，年跨度設為1年，數據抽取對象為TOP 10%，把轉換后的數據生成關鍵詞共現圖譜及時間區域聚類視圖等。圖譜中的節點大小對應關鍵詞出現的頻次高低，鏈接關鍵詞的線條可以反映貢獻次數以及相互之間的合作親密度。

1.3 文獻統計分析方法

采用Excel 2019建立數據庫，分別對文獻的發表時間分布、發表期刊分布、研究熱點、關鍵詞突現分析、時間區域圖分析等方面進行統計。

2 結果

2.1 新生兒HIE治療相關研究文獻發表的時間分布

文獻發表量的時間分布反映了文獻隨著時間的推移而不斷變化的關系，反映了不同時間點文獻的研究現狀及熱度。本研究對所收集的文獻以發表時間為序統計了不同時期的發文量。根據表1中2011～2019年的論文數量，提示文獻數量2011～2014年發文量不斷增加，2014年發文量達到高峰，隨后又降低，但每年發文量整體維持在較高水平。

表1 新生兒HIE治療相關研究的發文量時間分布

2.2 新生兒HIE治療相關研究發文量較多的發表期刊分布特點

某一研究主題在不同期刊上的發文量可反映該主題的受關注程度。研究分析了新生兒HIE治療相關研究發文量排名前10位的期刊。由表2可知，發文量排名前3的期刊分別為《中國醫藥指南》《中國社區醫師》《臨床合理用藥雜志》。

表2 新生兒HIE治療相關研究發文量排名前10的期刊

2.3 新生兒HIE治療相關研究的研究熱點分析

關鍵詞是對論文主題的高度概括，是科研論文的精華和核心，高頻關鍵詞可用于獲取作者的關注點和著重點。中心性可反映關鍵詞影響力的大小，數值越高說明在領域內的影響力越大。本研究對新生兒HIE治療相關的研究領域出現頻次排名前10的關鍵詞及其中介中心性進行了統計，頻次排名前10的關鍵詞分別為新生兒、缺血缺氧性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病、高壓氧、神經節苷脂、護理、納洛酮、亞低溫、早期干預、治療(見表3)。同時，繪制了2011～2019年新生兒HIE治療相關領域的關鍵詞共現圖譜(見圖1)。根據關鍵詞共現圖譜，發現目前新生兒HIE治療相關研究的熱點主要集中于亞低溫、納洛酮、神經節苷脂、丹參注射液、促紅細胞生成素、胞二磷膽堿注射液、鼠神經生長因子治療。

表3 新生兒HIE治療相關研究領域排名前10的高頻關鍵詞

圖1 2011～2019年新生兒HIE治療相關領域的知識共現圖譜

2.4 新生兒HIE治療相關研究的關鍵詞突現分析

突發詞檢測可以觀察到某一段時間內的研究前沿或正在興起或突然涌現的理論趨勢和新主題。新生兒HIE治療相關研究領域的中文文獻中出現的突現關鍵詞分別為腦活素、丹參、亞低溫。2012年出現的突現詞為腦活素、丹參；2017年出現的突現詞為亞低溫，突現關鍵詞的激增強度(strength)、突變開始年份(begin)以及突變結束年份(end)，見圖2。

圖2 新生兒HIE治療相關研究的關鍵詞突現分析

2.5 新生兒HIE治療相關研究的時間區域分析

時間區域圖顯示了不同時間某項研究的重點方向。由圖3可知，2011年新生兒HIE治療相關的研究重點集中于東莨菪堿等的治療；2012年研究重點集中于高壓氧治療；2015年研究重點集中于丹參注射液；2017年研究重點集中于促紅細胞生成素、亞低溫治療新生兒HIE等；2018～2019年研究重點集中于神經節苷脂、鼠神經生長因子、胞二磷膽堿注射液的治療及循證護理在新生兒HIE的作用。

圖3 新生兒HIE治療相關研究的時間區域圖

3 討論

本文以中國知網新生兒HIE相關文獻為數據來源，借助CiteSpace軟件對新生兒HIE治療相關的研究情況進行可視化分析，有助于全面了解新生兒HIE的研究熱點及發展趨勢。

從2011～2019年，新生兒HIE相關研究的年度、發文量均維持在較高水平，說明此研究一直受到國內相關研究者的關注和重視。另外，本研究列出了新生兒HIE治療相關的發文量排名前10的期刊，可以為新生兒HIE研究相關文章投稿、查閱文獻等提供參考依據。

新生兒HIE治療相關的關鍵詞共現網絡圖及關鍵詞聚類分析表明，近10年新生兒HIE的研究熱點為高壓氧治療、神經節苷脂治療、納洛酮治療、亞低溫治療、促紅細胞生成素治療、胞二磷膽堿注射液治療、丹參注射液治療、鼠神經生長因子治療等高頻詞。關鍵詞突現分析及時間區域圖分析展示了不同時間段新生兒HIE治療相關的研究重點。

高壓氧治療是否有效目前仍存在爭議，有研究表明[3]，高壓氧治療可通過加壓提高肺泡內的氧分壓、提高血氧含量、改善腦組織的有氧代謝，但同時也會加重氧自由基造成的損傷。Zhang等[4]的研究表明，高壓氧能夠收縮腦血管，進而減少腦流量，達到降低腦水腫的目的。動物實驗表明[5-6]，高壓氧可調節神經營養物質，降低NO合酶和膠質細胞外源性神經營養因子的水平、抑制神經細胞凋亡、增加血氧彌散量及有效彌散距離、改善腦部的供氧量，從而糾正腦缺氧，降低氧自由基的損傷。

神經節苷脂是神經細胞膜的組成成分，可促進中樞神經系統的功能修復。其機制可能是通過拮抗興奮性氨基酸的神經毒性、穩定細胞膜結構和功能、抑制NO合酶、防止細胞內鈣積聚、增強抗氧化的能力、消除氧自由基損害、調節神經生長因子(NGF)等修復中樞神經系統損傷。有研究表明[7]，早期應用神經節苷脂鈉能夠改善新生兒HIE神經系統癥狀、減輕功能障礙、減少后遺癥的發生。促紅細胞生成素是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質，通過多種途徑發揮神經保護作用。納洛酮能逆轉中樞神經系統呼吸循環的抑制效應。有研究表明[8]，采用納洛酮治療HIE時臨床癥狀、體征恢復時間及隨訪觀察等方面療效均優于胞二磷膽堿，且無不良反應發生，但暫未應用于臨床。

亞低溫治療是一種最常見且應用較廣泛的治療HIE的手段，也是現在臨床公認的效果較好的治療方法[9-11]。亞低溫療法包括全身亞低溫和頭部亞低溫，2種治療方式治療效果無統計學差異[12-13]。在誘導亞低溫治療的過程中，患兒的體溫每降低 1 ℃，腦代謝可降低6%左右，可促進腦的能量恢復并保護腦神經[14]。在亞低溫治療的同時也應加強機械通氣、生理和生化監測以及其他對癥支持治療等綜合護理。此外，還要注意控制驚厥、降低顱內壓、消除腦干癥狀等。根據HIE患兒的特點(如缺氧的程度和時間、患兒的成熟度及伴隨的心、腎功能等)，在缺血缺氧的不同階段針對性地選擇個體化治療，才能提高療效，減少不良反應。

促紅細胞生成素主要通過促進早產兒腦血管成熟、緩解血管痙攣、促進血管新生，在缺血部位建立側支循環改善腦缺血情況，對缺血缺氧后神經元凋亡和炎性壞死的雙重阻斷作用、抗氧化作用，減少谷氨酸毒性、營養神經及促進神經元的增殖等發揮神經保護作用[15]。有研究表明[16]，促紅細胞生成素輔助治療新生兒HIE后，可改善HIE患兒的發育商和神經行為測定評分。

胞二磷膽堿一方面可通過促進卵磷脂的合成來穩定細胞膜、改善腦功能；另一方面能改善腦血管運動能力、降低腦血管阻力，從而改善腦部血供[17]。此外，胞二磷膽堿對腦干網狀結構上行激活系統的增強作用亦可增加腦血流量及改善組織代謝。丹參注射液是一種比較常見的中成藥，廣泛應用于腦血管疾病的治療，可通過抑制細胞液中的鈣離子內流、清除腦內氧自由基以及降低腦血管阻力、增加腦血流量和腦供氧量等發揮作用。有研究表明[18]，復方丹參注射液能有效預防新生兒HIE，且能夠改善患兒肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平，改善患兒的格賽爾發育量表(Gesell)評分。鼠神經生長因子是從小鼠頜下腺中提取的一種腦細胞激活劑，具有營養并保護受損神經元細胞、清除氧自由基、保護腦細胞免受氧自由基的攻擊、抑制脂質過氧化、抑制神經元的壞死及凋亡等，對中樞及周圍神經元的生長、發育、分化和再生具有重要作用，已逐漸應用于新生兒HIE治療中。

綜上所述，目前治療相關的研究種類繁多，新生兒HIE的治療相關研究多集中于高壓氧治療、神經節苷脂治療、納洛酮治療、亞低溫治療、促紅細胞生成素治療等。新生兒HIE的發生是一個多環節、多因素的病理生理過程，單一治療措施很難徹底治愈，需多種治療措施聯合使用，才能取得更好的療效。未來的研究應向多種治療聯合使用靠攏。本研究存在的不足之處在于檢索的文獻都是國內文獻，無法參考國外的研究熱點，影響了數據的全面性。