氫溴酸樟柳堿聯合丁苯酞治療進展性腦梗死的療效研究及對神經功能的影響

李萬里,王煥煥,曹金娟,于榮煥

(開封市中心醫院，開封 475000)

進展性腦梗死(acute acute progressive cerebral infarction，APCI)是常見腦梗死的亞型，特點為發病后患者腦缺血與神經功能缺損癥狀呈階梯式進展。常規的腦梗死治療方案難以有效抑制APCI患者的病情發展，而近年來丁苯酞在APCI治療中的應用逐漸增多。相關研究表明[1-2]，丁苯酞能有效緩解APCI患者的炎癥反應、改善患者的神經功能，并有助于降低患者的殘障率，改善患者預后。但APCI的發病機制復雜，內皮功能損傷、炎癥反應及凝血瀑布反應等均可參與APCI的發生[3]。因此，丁苯酞治療APCI的效果仍有限，對APCI用藥的探索仍是現代臨床研究的重點。動物實驗表明[4]，氫溴酸樟柳堿能通過抗氧化損傷與調高p-AKT表達的方式來抑制大鼠的急性腦缺血。鄒曰坤等[5]的文章也指出，氫溴酸樟柳堿可有效改善腦梗死患者的神經功能，且用藥安全性較高。可見，氫溴酸樟柳堿適用于APCI，但目前尚缺少相關研究證實氫溴酸樟柳堿用于APCI的可行性。基于此，本研究觀察氫溴酸樟柳堿聯合丁苯酞治療APCI的療效，并觀察聯合用藥方案對患者神經功能的影響及安全性，旨在為該療法在未來APCI治療中的應用提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2020年2月本院接受治療的120例APCI患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組：男性38例，女性22例；年齡40～78歲，平均年齡(59.28±11.82)歲；發病至急診時間0.5～21 h，平均時間(10.82±6.43)h；合并基礎疾病：高血壓34例、糖尿病19例、高脂血癥12例。對照組：男性33例，女性27例；年齡42～78歲，平均年齡(60.04±11.96)歲；發病至急診時間1～20 h，平均時間(10.45±6.29)h；合并基礎疾病：高血壓31例、糖尿病21例、高脂血癥14例。兩組資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準(2018-013)，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

納入標準：① 符合APCI的診斷標準者[6]。② 發病至急診時間≤24 h者。③ 首次發病者。④ 精神、智力與意識均正常者。

排除標準：① 伴有腦出血者。② 伴有感染或高熱者。③ 對本研究所用藥物過敏者。④ 合并心肝腎等重要臟器疾病者。⑤ 合并惡性腫瘤者。⑥ 合并血液系統或免疫系統疾病者。⑦ 已接受溶栓治療者。

1.2 治療方法

兩組均行常規的綜合治療，包括：控制血壓、血糖、維持水、電解質平衡、降低顱內壓等對癥支持。阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051，批號20180129、20190214，規格100 mg)口服100 mg/次，qd；辛伐他汀片(山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20065119,批號20180132、20190303，規格10 mg)口服10 mg/次，qd；胞磷膽堿鈉膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020220，批號20180145、20190511，規格0.1 g)口服100～200 mg/次，tid；血塞通膠囊(云南維和藥業股份有限公司，國藥準字Z53021143,批號20180118、20190412，規格50 mg)口服50～100 mg/次，tid。在常規治療基礎上，對照組使用丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，批號20180124、210190222，規格100 ml∶丁苯酞 25 mg與氯化鈉0.9 g)靜脈滴注100 ml/次，bid。在對照組基礎上，觀察組使用氫溴酸樟柳堿注射液(成都第一制藥有限公司，國藥準字H51023358,批號20180136、20190311，規格1 ml∶0.5 mg)靜脈滴注 2 mg/次，qd。兩組均持續治療14天。

1.3 觀察指標

療效：治療14天結束時，參考相關療效標準評估臨床療效[6]：① 基本痊愈：癥狀及體征基本消失，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[7]評分下降≥90%，生活可以自理。② 顯效：癥狀及體征明顯改善，NIHSS評分下降50%～89%，生活基本可以自理但有時需要他人的簡單協助。③ 有效：癥狀及體征有一定改善，NIHSS評分降低20%～49%，需在他人協助下才可完成日常活動。④ 無效：癥狀及體征無變化，NIHSS評分下降<20%，生活完全依賴于他人。⑤ 惡化：癥狀及體征惡化，NIHSS評分升高<20%，轉外科手術治療。總有效率=基本痊愈、顯效與有效的例數之和/總例數×100%。

神經功能變化：分別于治療開始前、治療1、7和14天時，采用NIHSS評估患者的神經功能缺損程度，包括凝視、視野、上肢運動、下肢運動、語言等11個項目，滿分42分，評分越高表示患者的神經功能缺損越嚴重。

不良反應狀況：記錄兩組治療14天的不良反應狀況，包括：谷丙轉氨酶升高(實驗室檢查發現患者的血清谷丙轉氨酶水平升高)、頭昏(患者自覺有頭昏感)、乏力(患者自覺肢體無力)、胃腸道反應(患者自覺惡心、腹痛或有腹瀉、嘔吐表現)。不良反應發生率=發生不良反應例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組療效比較

治療14天結束時，兩組整體療效相近(P>0.05)，但觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 n=60,n(%)

2.2 兩組神經功能變化比較

治療1天，兩組NIHSS評分均較治療開始前升高，并在治療7和14天逐漸下降，且觀察組治療7和14天的NIHSS評分低于對照組，兩組比較時點、組間、時點與組間交互均具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組神經功能變化比較 分

2.3 兩組不良反應狀況比較

治療期間，兩組谷丙轉氨酶升高，頭昏、乏力、胃腸道反應的發生率相近(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應狀況比較 n=60,n(%)

3 討論

APCI是多種病理機制共同作用的結果。由于腦梗死患者經常規治療后發生再灌注損傷，形成“凝血瀑布”并產生大量的氧自由基，進而導致血管內皮損傷與局部缺血加重[8]。此外，粥樣硬化斑塊脫落、膽堿能系統異常、鈣離子超載、腦血栓形成等因素也可參與APCI的發生[9]。目前，APCI的治療尚缺少相關指南作為指導，故探索安全有效的用藥方案意義重大。

相關研究表明[10]，丁苯酞可改善氧化應激與炎癥反應，進而對腦梗死患者的腦血管起保護作用。其次，丁苯酞可促進血管內皮的一氧化氮生成，進而解除腦梗死患者的血管痙攣[11]。此外，動物實驗表明丁苯酞還可預防缺血再灌注損傷[12]。相關研究也證實[13]，丁苯酞聯合常規治療能進一步改善APCI患者的神經功能，是一種可行的治療方案。可見丁苯酞能阻斷APCI的多個病理過程。但上述研究中仍有部分APCI患者治療無效或治療后病情惡化，提示丁苯酞聯合常規治療的方案仍有待改進。本研究采用氫溴酸樟柳堿聯合丁苯酞治療APCI，結果顯示，治療結束時觀察組的總有效率高于對照組，提示聯合氫溴酸樟柳堿能進一步提升療效。本研究還顯示，治療開始后兩組NIHSS評分先上升后不斷下降，且觀察組治療7和14天NIHSS評分低于對照組。提示治療初期APCI患者的神經功能缺損有惡化表現。但隨著治療的進行，神經功能會不斷改善，氫溴酸樟柳堿聯合丁苯酞對神經功能的改善效果更為明顯。分析原因在于，氫溴酸樟柳堿能阻斷人體內乙酰膽堿與M受體的結合，進而抑制神經沖動的傳導，起到解除血管痙攣的效果[14]。可見氫溴酸樟柳堿與丁苯酞的抗血管痙攣機制不同，聯合應用能產生協同效應，可有效恢復APCI患者的微血管自律運動，這有助于改善腦內微循環，減少梗死灶面積，進而促進神經功能恢復。有動物實驗表明[15]，氫溴酸樟柳堿能消除大鼠腦內鈣離子超載的癥狀，進而抑制腦細胞凋亡，并可提升三磷酸腺苷酶活性，抑制缺血區域的神經細胞凋亡，從而改善神經功能。同時，氫溴酸樟柳堿具有較強的抗氧化作用，可有效減輕再灌注引起的氧化損傷，改善神經細胞損傷，還能誘導低氧狀態的細胞自噬，產生神經保護效果[16]。因此，在丁苯酞基礎上加用氫溴酸樟柳堿能進一步增加APCI患者的腦血流灌注，增強神經保護效果，最終提升患者的治療獲益。本研究還發現，治療期間兩組谷丙轉氨酶升高、頭昏、乏力、胃腸道反應的發生率相近，提示氫溴酸樟柳堿聯合丁苯酞治療APCI不會增加患者不良反應，用藥安全性較高。

綜上所述，丁苯酞具有保護腦血管、解除血管痙攣、預防缺血再灌注損傷等作用，氫溴酸樟柳堿具有解除血管痙攣、改善鈣離子超載與抗氧化等作用，兩藥聯合能起到相輔相成的效果，進而提升對APCI的療效，促進患者神經功能恢復，且用藥安全性較高。