加味黃連溫膽湯輔助治療H型高血壓合并胰島素抵抗患者療效觀察

劉莉，張萍萍，鄒國良，郭繼芳，楊躍光，韓宇博

1黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱150040；2黑龍江中醫藥大學

同型半胱氨酸（Hcy）是胱氨酸和蛋氨酸的一種代謝產物，血清Hcy>10μmol/L時稱為高同型半胱氨酸血癥（HHcy），伴有HHcy的原發性高血壓稱為H型高血壓。流行病學研究顯示，H型高血壓患者心血管事件的發生率較單純高血壓患者顯著增高，高血壓和HHcy在導致心血管事件上存在明顯的協同作用［1］。研究表明，HHcy、高血壓均可以促進胰島素抵抗的進展，且在H型高血壓患者中，二者對促進胰島素抵抗具有協同作用［2］。對于H型高血壓患者的治療，現代醫學主張除生活方式干預外，應在降壓治療的基礎上聯合補充葉酸，然而目前對于心腦血管患者補充葉酸的不良反應仍存在爭議。黃連溫膽湯為中醫名方，出自清代陸子賢所撰寫的《六因條辨》，具有清熱燥濕、逐瘀化痰的功效?，F代藥理研究表明，黃連溫膽湯具有降糖、抗炎、調脂的作用，廣泛用于治療心腦血管疾病和代謝性疾?。?］，加味黃連溫膽湯是在黃連溫膽湯的基礎上加入葛根、丹參、鬼箭羽三味中藥，增強其活血化瘀的功效。本研究對H型高血壓合并胰島素抵抗患者，在西藥治療的基礎上聯合加味黃連溫膽湯治療，觀察其臨床效果，及其對胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年7月—2020年5月我院收治的H型高血壓患者81例。中醫診斷及辨證分型符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］中的眩暈—痰濕壅盛證，主癥為眩暈、頭痛、頭如裹、胸悶、嘔吐痰涎，次癥為失眠、心悸、口淡、食少、舌胖苔膩、脈滑。排除繼發性高血壓；合并心、腦、肝、腎等嚴重的原發性疾??；對本次研究所使用的藥物過敏；精神異?；虮会t生判定為不適合參加臨床試驗；妊娠、哺乳及有妊娠計劃；近期參加過其他藥物臨床試驗者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組41例和對照組40例，觀察組男18例、女23例，年齡41～79（58.5±9.8）歲，病程1～6（3.2±1.5）年；對照組男20例，女20例，年齡44～80（61.9±9.9）歲，病程1～6（3.2±1.6）年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。本研究通過倫理學審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎治療，包括健康教育、低糖低鹽低脂飲食、戒煙限酒配合有氧運動。對照組給予馬來酸依那普利葉酸片10 mg口服，每天晨起服用1次。觀察組在對照組治療基礎上加用加味黃連溫膽湯。方劑組成：黃連10 g、清半夏10 g、枳實10 g、竹茹10 g、陳皮15 g、茯苓10 g、葛根20 g、丹參10 g、鬼箭羽15 g、甘草10 g。水煎至300 mL，每次150 mL，每天2次，早晚分服。療程為4周。

1.3 療效判斷標準

1.3.1 中醫證候療效標準 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］對中醫證候進行評分。按無、輕、中、重4個等級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分，舌脈不計分。治療前及開始治療后4周，分別進行評分，顯效：癥狀、體征均有明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有所好轉，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚至惡化，證候積分減少<30%。

1.3.2 血壓療效標準 治療前及治療后4周采用袖帶式水銀血壓計測量右上臂肱動脈血壓。顯效：治療后舒張壓下降>10 mmHg并達到正常范圍，或舒張壓未降至正常范圍但下降>20 mmHg；有效：舒張壓下降<10 mmHg但已達到正常范圍，或舒張壓較治療前下降10～19 mmHg但未達到正常范圍，或收縮壓較治療前下降30 mmHg以上。無效：未達到以上標準。

1.4 血清Hcy、FPG、FINS檢測 治療前及治療后4周采集患者清晨空腹靜脈血，應用循環酶法檢測Hcy，酶化學法測定FPG，化學發光法測定FINS，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島素敏感指數（ISI），HOMA-IR=FPG（mmoI/L）×FINS（mU/L）/22.5，ISI=1/HOMA-IR。

1.5 不良反應觀察 分別于治療前及治療后4周檢測血、尿常規以及肝腎功能指標。

1.6 統計學方法 采用SPSS23.0統計軟件。計量資料以±s表示，符合正態分布的數據采用獨立t檢驗，不符合正態分布者采用秩和檢驗；計數資料以百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫證候療效比較 觀察組顯效21例，有效15例，無效5例，總有效率87.80%；對照組分別為15、14、11例及72.50%。觀察組中醫證候療效高于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組血壓療效比較 觀察組顯效19例，有效17例，無效5例，總有效率87.80%；對照組分別為16、16、8例及80.00%。觀察組血壓療效高于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后血清Hcy、FPG、FINS及HOMAIR、ISI比較 見表1。兩組治療后血清Hcy、FBG、FINS及HOMA-IR、ISI均較治療前降低（P均<0.05），且治療組低于對照組（P均<0.05）。

表1 兩組治療前后血清Hcy、FPG、FINS及HOMA-IR、ISI比較（±s）

表1 兩組治療前后血清Hcy、FPG、FINS及HOMA-IR、ISI比較（±s）

注：與同組治療前比較，#P<0.05，與對照組治療后比較，△P<0.05。

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2.4 兩組不良反應比較 治療前后兩組血、尿常規以及肝腎功能均無明顯異常。

3 討論

HHcy和高血壓均是心腦血管疾病的獨立危險因素，高血壓合并Hcy水平升高者發生心腦血管疾病的風險顯著升高［5］。胰島素抵抗可以通過增加血管活性物質分泌和提高交感神經系統興奮性使血壓升高，與高血壓的發生發展密切相關［6］。研究顯示，Hcy與胰島素抵抗之間存在相互作用，Hcy水平升高可促進多種炎性因子分泌，導致脂肪組織功能異常、促進抵抗素生成和分泌，從而促進炎性反應的產生，加劇胰島素抵抗［7］。胰島素抵抗產生的高胰島素血癥可抑制Hcy代謝酶的活性，從而引起Hcy濃度升高［8］；同時胰島素抵抗還可誘導血管損傷和內皮功能障礙，進而產生HHcy［9］。血清Hcy水平在2型糖尿病患者中呈高表達，與HOMA-IR、FINS、FBG呈正相關，參與胰島素抵抗過程，可作為評估胰島功能的有效指標［10］。因此H型高血壓患者不僅要加強對血壓的管理，更要重視空腹血清Hcy水平和對胰島素抵抗的干預和治療。

高血壓屬于中醫學“眩暈”的范疇，病位在頭腦，其病變臟腑與肝、脾、腎三臟密切相關。其病性有虛、實兩端，朱丹溪在《丹溪心法·頭?！分辛Τ盁o痰則不作?！敝f，并提出當“治痰為先”，虞摶《醫學正傳·眩運》言：“大抵人肥白而作眩者，治易清痰降火為先”，眩暈—痰濕壅盛證者病性為實，病機關鍵為脾失健運，痰濁中阻，清陽不升，清竅不利而作眩，故治療當以清熱化痰祛濕為主。胰島素抵抗是由于氣血津液等精微物質積聚不化，濕濁內生，化為痰瘀等病理產物，繼而引起臟腑功能紊亂［11］。因此，高血壓和胰島素抵抗的病位均在脾胃，二者治療上均可采用清熱燥濕、化痰逐瘀之法。黃連溫膽湯由溫膽湯演繹而來，方中黃連、半夏為君，黃連苦而寒，歸心、肝、胃經，故尤善清心經實火，中焦濕熱；半夏辛溫而燥，歸脾、胃經，尤善治脾胃之濕痰。竹茹清熱化痰，枳實行氣消痰，陳皮理氣燥濕，茯苓利水滲濕健脾，上述四味均為臣藥，增強君藥清熱化痰之功。加用葛根清熱生津止渴，丹參清心涼血活血，鬼箭羽破血通經解毒，上述三味均為佐藥。甘草為使藥，調和諸藥。既往研究證實，黃連溫膽湯具有改善胰島素抵抗之功效，其機制可能是通過調節脂肪因子游離脂肪酸及葡萄糖轉運蛋白4表達，改善糖脂代謝，進而改善胰島素抵抗［12-13］?，F代藥理研究表明，黃連中的有效成分小檗堿可增加胰島β細胞數量，促進胰島功能恢復，從而改善胰島素水平；小檗堿還可以作用于腫瘤壞死因子α、游離脂肪酸及人血管生成素樣蛋白3的基因靶點，發揮拮抗胰島素抵抗的作用［14］；茯苓復合提取物可有效降低血糖水平、調節脂代謝紊亂；枳實提取物可優化脂肪組織對葡萄糖的攝取，對胰島素抵抗有明顯的改善作用［15-16］；葛根素具有抗氧化作用，可改善胰島素敏感性、高血壓和脂質紊亂等［17］；丹參提取物能夠有效改善血循環和降低體內血清胰島素水平，改善胰島素抵抗［18-19］；鬼箭羽能夠降低血糖，提高胰島素的增生能力，促進胰島素分泌，調節代謝異常［20］。

2016年中華醫學會發布的《H型高血壓診斷與治療專家共識》中建議，H型高血壓患者除改善生活方式外，飲食中應多攝入富含葉酸的食物，同時將含0.8 mg葉酸的復方降壓藥物推薦為治療H型高血壓的基本藥物。本研究結果顯示，在馬來酸依那普利葉酸片治療的基礎上聯合加味黃連溫膽湯治療H型高血壓，患者的中醫證候療效和血壓療效較對照組顯著提高，且FBG、FINS及HOMA-IR、ISI的改善皆優于對照組。治療前后兩組血、尿常規以及肝腎功能均無明顯異常。表明西藥聯合加味黃連溫膽湯治療H型高血壓合并胰島素抵抗，可顯著降低血壓和血清Hcy水平，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，且無明顯不良反應，值得臨床推廣。