基于數據挖掘探討李杰辨治大腸癌的臨床研究?

王賀平， 許博文,2， 李 杰△

(1.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科， 北京 100053； 2.北京中醫藥大學研究生院， 北京 100029)

近年來，大腸癌發病率呈逐年上升趨勢。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥數據[1]顯示，我國大腸癌發病率已升至第二，僅次于肺癌，死亡率位列第五[2]。手術是大腸癌的主要治療方式，新輔助放化療可以提高手術切除率，輔助放化療可以減少術后復發轉移，延長患者無病生存期[3]。但術后容易并發乏力、大便不規律等術后紊亂綜合征，且放化療導致的不良反應也嚴重影響患者的生活質量。而中醫藥在配合現代醫學治療減毒增效、降低術后、放化療后復發轉移及提高患者生活質量等方面均有一定優勢作用[4-5]。

李杰教授是中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科主任醫師，北京中醫藥大學兼職教授，博士研究生導師，從事中西醫結合腫瘤臨床工作20余年，在診治消化系統惡性腫瘤尤其是大腸癌方面積累了豐富的經驗，且對減輕放化療后毒副作用和術后防治復發轉移，最大程度延長生存期具有獨到見解。筆者侍診抄方，現利用數據挖掘技術總結其治療大腸癌的經驗，并與同道探討。

1 數據來源

本研究共采集并錄入李杰教授臨床診治大腸癌門診病例103例，總診次512次，形成大腸癌處方數據庫。采集患者姓名、就診時間、西醫診斷、中醫診斷、處方信息，并使用Excel 2010軟件進行信息錄入。

2 方法

2.1 頻數分析

采用Excel 2010軟件對藥物在處方中出現的頻數進行統計，從而得出高頻使用藥物。

2.2 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 25軟件中的Ward聯結聚類算法，對高頻藥物進行聚類分析。

2.3 關聯規則分析

利用 IBM SPSS Modeler軟件進行建模，通過Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析并挖掘藥對配伍規律及核心處方，設置最低條件支持度≥20%，最小規則置信度≥80%，提升度>1。

3 結果

3.1 聚類分析

3.1.1 大腸癌術后中醫治療的藥物聚類分析 圖1表1示，經統計納入大腸癌術后半年內就診患者共38人，處方102個，共使用藥物173味，其中使用頻率超過15次的高頻藥物共有45味。采用IBM SPSS Statistics 25軟件中的Ward聯結聚類算法對上述高頻核心藥物進行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合7個。

圖1 大腸癌術后中醫治療藥物聚類組合譜系圖

表1 大腸癌術后中醫治療藥物聚類組合比較

3.1.2 大腸癌化療期間中醫治療的藥物聚類分析 圖2表2示，經統計共納入化療期間服用中藥的大腸癌患者31人，處方82個，共使用藥物172味，其中使用頻率超過10次的高頻藥物共有47味。對上述高頻核心藥物進行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合8個。

圖2 大腸癌化療期間中醫治療藥物聚類組合譜系圖

表2 大腸癌化療期間中醫治療藥物聚類組合比較

3.1.3 大腸癌維持中醫治療的藥物聚類分析 圖3表3示，經統計篩選門診持續服用中藥且生存期大于5年的患者，共納入24名患者，處方280個。其中治療后-第2年處方82個，藥物140味，其中使用頻次≥10次的高頻藥物共有41味；第3年處方84個，藥物142味，使用頻次≥10次的藥物共有47味中藥；第4年處方67個，藥物145味，使用頻次≥10次的藥物共有38味中藥；第5年及5年后處方47個，藥物121味，使用頻次>5次的高頻藥物共有41味中藥。根據患者生存期分年度對高頻核心藥物分別進行聚類分析。

圖3 大腸癌維持中醫治療藥物聚類組合譜系圖

表3 大腸癌維持中醫治療藥物聚類組合比較

3.1.4 晚期大腸癌單純中醫治療的藥物聚類分析 篩選未行手術及放化療的晚期大腸癌且接受中醫治療大于2次的患者，針對其處方進行聚類分析。納入10名患者，處方48個，共使用藥物152味，其中藥物使用頻次≥10次的高頻藥物共有31味中藥。對上述高頻核心藥物進行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合8個。聚類分析結果見圖4、表4。

圖4 晚期大腸癌單純中醫治療藥物聚類組合譜系圖

3.2 關聯規則分析

使用藥物關聯規則分析結果得出李杰治療大腸癌常用藥對及核心處方，分別對大腸癌術后中醫治療、大腸癌化療期間中醫治療、大腸癌中醫維持治療和晚期大腸癌單純中醫藥治療進行藥物關聯規則分析。李杰臨床診治惡性腫瘤常用生麥芽、雞內金、

表4 晚期大腸癌單純中醫治療藥物聚類組合

甘草、白花蛇舌草4味藥，因此四藥出現頻率均在90%以上。在進行關聯規則分析時，不將此4味藥納入分析。常用藥對采用二階關聯規則分析(前項數=1)，核心處方采用五階關聯規則分析(前項數=4)及六階關聯規則分析(前項數=5)。對4個不同治療階段的常用藥對進行比對分析，發現生黃芪和莪術、黃芩和仙鶴草、虎杖和藤梨根、虎杖和凌霄花以及藤梨根和凌霄花在4個階段中為常用藥對。關聯規則分析的六階關聯僅在中醫維持治療的第2年、第5年及5年后中出現，全部分析類別均有五階關聯規則。

4 討論

國醫大師徐景藩認為，大腸癌的核心病機為正氣虧虛，氣滯、血瘀、濕熱、邪毒為其關鍵病理因素[6]。國醫大師周仲瑛認為，癌毒是大腸癌發生發展的關鍵，脾虛胃弱、濕熱濁瘀是大腸癌之基本病機[7]。國醫大師何任認為，邪實羈留、手術及放化療等治療均可耗氣傷陰，故大腸癌患者多為氣陰兩虛型[8]。李杰在總結前人經驗的基礎上，結合臨床診療經驗認為氣虛血瘀、濕熱蘊結是大腸癌的核心病機，并貫穿大腸癌患者的各個治療階段，在臨床上治療大腸癌常以益氣活血、清熱利濕為法。

通過藥物聚類和關聯規則分析我們發現，生黃芪和莪術、黃芩和仙鶴草、藤梨根和虎杖等在大腸癌術后中醫治療、大腸癌化療期間中醫治療、大腸癌維持中醫治療及晚期大腸癌單純中醫藥治療4個階段的處方中大量出現。生黃芪和莪術配伍，一補一攻，既可益氣補虛又能活血消癥，在臨床腫瘤治療中為常用配伍。吳幸冬等[9]通過體外實驗發現，黃芪配伍莪術可以增強小鼠結腸癌細胞CT26細胞間黏附，減弱與細胞外基質黏附能力，并抑制其遷移能力，其作用機制可能與促進同源性黏附相關因子E-cadherin、PTEN、KAI1表達、抑制異源性黏附相關因子CD147、MMP-9、HIF-1α表達有關。劉夫艷等[10]利用網絡藥理學，對黃芪-莪術的抗大腸癌分子機制進行探索，發現其通過抑制腫瘤細胞增殖分化、促凋亡、抗腫瘤血管新生及增強機體免疫的多表型干預網絡模式產生抗大腸癌活性，與Ras、Rap1、PI3K/Akt等信號通路相關。黃芩仙鶴草配伍，黃芩具有清熱利濕、瀉火解毒、涼血止血的作用，仙鶴草可收斂止血兼能補虛，兩藥合用清熱利濕止血，對改善大腸癌濕熱蘊結、熱迫血行出血有良好療效。現代藥理學研究也發現，黃芩苷具有調控結腸癌細胞生物學行為的作用，包括抑制增殖、遷移侵襲、血管生成和促進凋亡，并可能與抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路有關[11]。楊云英等[12]認為，仙鶴草通過HIF-1、PI3K/Akt信號通路發揮抗結腸癌作用。藤梨根與虎杖配伍合稱藤虎湯，藤梨根有清熱解毒、活血消腫、抗癌之功，虎杖有利濕退黃、破瘀通經、瀉下通便之效，二者合用共奏清熱解毒、活血祛瘀、抗癌軟堅之用。胡兵等[13]通過體外實驗發現，藤梨根可抑制RKO細胞懸浮生長，促使RKO細胞發生失巢凋亡，可能與活化caspase-3及升高細胞內活性氧水平相關。藥理學研究也發現，虎杖所含白藜蘆醇能顯著抑制人結腸癌HCT-15細胞增殖，誘導凋亡并引起HCT-15細胞S期阻滯[14]。

表5 李杰治療大腸癌藥物關聯二階分析比較

表6 李杰治療大腸癌藥物關聯五階分析比較

表7 李杰治療大腸癌藥物關聯六階分析比較

4.1 大腸癌術后中醫治療

聚類分析結果顯示，大腸癌術后中醫治療主要包括2個分組，其中聚一類和聚二類以前述生黃芪、莪術、黃芩、仙鶴草、藤梨根、虎杖為主，聚三類至聚七類為另一組，包括利濕導滯之芍藥湯，又內含參苓白術散之方義。芍藥養血和營、緩急止痛，配以當歸養血活血，即“行血則便膿自除”；木香、檳榔行氣導滯，故“調氣則后重自除”，4藥合用共行調氣活血之功，恰適大腸癌術后失血及氣機失調之病機。大腸癌手術后因破氣而氣虛，應以參苓白術散補脾益肺以滋氣血化生之源。其中山藥、白扁豆炒后同用能健脾止瀉，適用于大腸癌術后大便次數增多者。藥物關聯分析發現，大腸癌術后常以萊菔子、決明子配伍，蓋因手術破壞人體氣機正常升降出入，術后大腸傳導之功未復，氣機升降失常，以萊菔子降氣消積配決明子清肝潤腸通便，促進恢復“六腑以通為用”。大腸癌患者因對疾病恐懼、精神緊張及手術損傷，常出現失眠癥狀，以合歡皮安神解郁，配以夜交藤養肝腎共奏安神助眠。

4.2 大腸癌化療期間中醫治療

大腸癌化療期易出現骨髓抑制、惡心嘔吐、焦慮抑郁、失眠、便秘等不良反應。聚類分析及關聯規則分析發現，大腸癌化療期間，除針對核心病機以益氣活血、清熱利濕外，另有小方及藥物組合緩解化療不良反應。如當歸補血湯緩解化療骨髓抑制引起的貧血，方中重用黃芪大補肺脾之氣以資化源，配以少量當歸養血和營；橘皮竹茹湯方緩解化療引起的惡心嘔吐。李杰使用合歡皮、首烏藤、珍珠母、百合等合用，有安神解郁、緩解焦慮及助眠作用。化療期間由于止吐、止痛藥物的使用，患者常發生便秘[15]，李杰應用萊菔子降氣消積配以生白術燥濕降濁，對通利大便有較好效果。

4.3 大腸癌維持中醫治療

維持中醫治療皆為經手術及放化療后堅持服用中藥的患者，此次分析為更好地挖掘李杰治療大腸癌經驗，篩選生存期大于5年的患者根據年度進行分析。李杰認為，患者在中醫維持治療的初期病機仍以氣虛血瘀、濕熱蘊結為主，治療以益氣活血、清熱利濕解毒為主；而隨著患者持續接受中醫治療及不良生活方式的逐漸改變，濕熱不再是患者的主要病機；隨著病程日久及患者年齡的增長，肝腎陰虛及肝郁氣滯逐漸增多。體現在處方上，黃芩、仙鶴草作為李杰針對濕熱蘊結的核心藥對，其出現頻率隨著時間的推移而逐漸下降，到第5年及5年后的高頻藥物中已無此藥對；在中醫維持治療的初期，清熱解毒的蒲公英、敗醬草、半枝蓮出現在高頻藥物及核心處方中，而在中醫維持治療后期清熱解毒藥物已不在核心處方中出現；女貞子、旱蓮草作為滋補肝腎常用藥對，出現頻率逐年提高；滋補肝腎的懷牛膝也出現在中醫維持治療后期的核心處方中；郁金、預知子作為疏肝理氣解郁的藥物也有所增加。在臨床上李杰針對病程日久、肝腎陰虛的患者多用女貞子、旱蓮草。女貞子、旱蓮草相伍即二至丸，《本草備要》中記載女貞子“益肝腎，安五臟，強腰膝，明耳目，烏髭發”。《本草綱目》云：旱蓮草“烏髭發，益腎陰”，兩藥皆入肝腎經，為甘涼平補之品，補而不滯，滋而不膩，為平補肝腎、扶助先天之佳品。現代藥理學研究表明，二至丸能抑制人結腸癌HCT116細胞增殖，誘導細胞凋亡，改變細胞周期分布[16]。

4.4 晚期大腸癌單純中醫治療

部分晚期大腸癌患者因身體狀況不能耐受或因自身意愿不接受手術、放化療等西醫治療，而選擇單純中醫藥治療。此類患者因疾病進展等原因常伴有焦慮抑郁癥狀。李杰認為此類患者在氣虛血瘀、濕熱蘊結的核心病機基礎上，多有肝郁氣滯，臨床常伍郁金、預知子。郁金可行氣解郁活血，預知子可疏肝行氣，兩者配伍可行氣疏肝化瘀，效果頗佳。

本研究從處方數據出發，對大腸癌不同階段的臨床用藥規律進行挖掘，總結李杰臨床診治經驗。在分析處方規律中，發現用藥多以益氣活血、清熱利濕為主，并在疾病不同階段又有所側重。如術后階段兼以補脾益肺、利濕導滯、降氣通腑；化療階段佐以益氣補血、降逆止嘔、安神解郁、降氣通便；維持治療階段，初期以益氣活血、清熱利濕解毒為主，后期以益氣活血、滋肝補腎為主，兼以理氣解郁；單純中醫治療時又結合患者情志因素，兼以疏肝行氣化瘀；分階段“辨病、辨證與辨癥”三位一體的臨床思維，更有益于臨床推廣，后續將擴大處方數據與規范數據的收集，并進一步開展前瞻性臨床研究，對其治療大腸癌的經驗進行更完善的總結。