游離T4/游離T3 與老年急性冠狀動脈綜合征患者病情和院內預后的相關性分析

袁曉鵬，李爽，呂納強，郭鵬召，張傳奇，崔啟，王瀟，楊進剛，楊躍進，高傳玉，張靜，黨愛民

甲狀腺激素在心血管活動的調節過程中起著至關重要的作用。T3 是血中參與機體代謝的主要形式，大部分來自于T4 的脫碘轉化。游離T3（FT3）和游離T4（FT4）是血中游離狀態下的甲狀腺激素。在應激狀態下，T4 轉化為無活性的逆-T3（rT3）的比例增多，導致血中T3 水平下降。急性冠狀動脈綜合征是冠狀動脈內不穩定的粥樣斑塊破裂引起血栓形成所致的心肌缺血發作。甲狀腺激素水平可在一定程度上反映急性冠狀動脈綜合征的嚴重程度[1]，而且還與老年人的生理狀態有關[2-3]。研究顯示，低T3、高T4、高促甲狀腺激素（TSH）水平與冠心病患者冠狀動脈狹窄程度有關，可增加心血管疾病患者心血管不良事件和遠期死亡風險[4-6]。與甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進的患者相比，甲狀腺功能減退合并急性心肌梗死的患者再發心血管事件的風險也增加[7]。但是甲狀腺激素水平對老年急性冠狀動脈綜合征患者的影響尚不清楚。本研究主要探討FT4/FT3 與老年急性冠狀動脈綜合征患者病情嚴重程度和院內死亡風險的關系。

1 資料與方法

研究對象和分組：選取2019 年1 月1 日至2020 年8 月31 日阜外華中心血管病醫院冠心病重癥監護室（CCU）年齡≥65 歲的急性冠狀動脈綜合征患者613 例，排除不能獲得入院時甲狀腺功能資料的患者92 例和因非疾病因素放棄治療的患者16 例后，最終納入患者505 例，男性285 例，女性220 例，中位年齡為72（69，78）歲。納入標準均符合《2019年急性冠狀動脈綜合征急診快速診療指南》診斷標準[8]。在各組人數大致相同的情況下，按照FT4/FT3 四分位進行分組：組1（＜4.19，n=126）、組2（4.19～4.99，n=127）、組3（5.00～6.46，n=126）、組4（＞6.46，n=126）。

研究方法：記錄患者的年齡、性別、身高、體重，并計算體重指數；收集患者入院24 h 內血液標本化驗結果，包括血紅蛋白、中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、C 反應蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐、FT3、FT4、TSH 水平。觀察患者是否出現院內死亡。

統計學方法：采用SPSS 22.0 軟件對數據進行分析。非正態分布計量資料以中位數（P25，P75）表示，采用多個獨立樣本秩和檢驗（Kruskal-Wallis）分析組間差異，對計量資料進行排秩，以秩次作為測量變量，應用單因素方差分析進行組間兩兩比較。計數資料用率表示，采用卡方檢驗比較各組間的差異，調整α 水準后進行組間兩兩比較。采用ROC曲線分析FT4/FT3、GRACE 評分和FT4/FT3 聯合GRACE 評分對院內死亡的預測能力；采用Kaplan-Meier 生存分析及Cox 比例風險回歸分析來評估FT4/FT3 對院內死亡的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

四組患者的基線臨床資料和院內死亡情況比較（表1）：四組患者的性別、入院時血壓、心率、CRP、血紅蛋白、NLR、血肌酐、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、左心室射血分數（LVEF）、GRACE 評分、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、Killip 心功能分級≥3級、院內死亡率差異均有統計學意義（P均＜0.05）。與其他三組相比，組4 患者的收縮壓、LVEF 較低，心率、CRP、血肌酐、NLR、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、Killip 心功能分級≥3 級比例、院內死亡率較高，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表1 四組患者的基線臨床資料和院內死亡情況比較[例(%)]

FT4/FT3 聯合GRACE 評分對老年急性冠狀動脈綜合征患者院內死亡風險的預測能力（圖1）：分別以FT4/FT3、GRACE 評分和FT4/FT3 聯合GRACE 評分為檢測變量，以院內死亡作為結局變量，進行ROC 曲線分析后發現，上述指標對院內死亡均有良好的預測能力，AUC 分別為0.734（95% CI：0.658～0.809）、0.796（95% CI：0.742～0.851）、0.820（95% CI：0.765～0.874），P均＜0.05，其中FT4/FT3預測院內死亡風險的最佳值為6.002。

圖1 FT4/FT3、GRACE 評分及FT4/FT3 聯合GRACE 評分預測老年急性冠狀動脈綜合征患者院內死亡的ROC 曲線

FT4/FT3 與老年急性冠狀動脈綜合征患者院內死亡風險之間的關系：Kaplan-Meier 生存分析顯示，隨著FT4/FT3 增加，老年急性冠狀動脈綜合征患者的院內累積生存率降低；經log-rank 檢驗后，組2、組3 和組4 間的累積生存率差異有統計學意義（P均＜0.05，圖2）。Cox 比例風險回歸分析顯示，校正相關協變量（性別、體重指數、GRACE 評分、Gensini評分、HbA1c、LDL-C、心肌梗死病史、高血壓病史、慢性腎臟病病史）后，FT4/FT3 仍與老年急性冠狀動脈綜合征患者院內死亡有關（RR=1.25，95%CI：1.07～1.46，P=0.032）。

圖2 四組患者的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

甲狀腺激素參與了多種年齡相關性疾病的病理生理過程[9]。隨著年齡增加，甲狀腺激素變化表現為FT3 水平逐漸下降，TSH 水平呈上升趨勢，FT4水平無明顯變化[10]，因此亞臨床甲狀腺功能減退是老年人群最常見的甲狀腺功能異常[11]。亞臨床甲狀腺功能減退不僅與左心室舒張功能障礙和心肌肥厚有關[12-13]，還與脂質代謝和糖代謝有關。甲狀腺功能減退是繼發性血脂異常的原因之一，指南也建議血脂異常患者篩查甲狀腺功能減退[14]；在糖代謝方面，TSH 水平升高增加2 型糖尿病的發生風險[15]。亞臨床甲狀腺功能減退通過影響多個代謝途徑，促進冠心病發生及發展，增加冠心病事件及死亡風險，高TSH 水平患者風險更高[16]。但本研究未發現TSH水平升高增加老年急性冠狀動脈綜合征患者院內死亡率，未來需要更長時間的隨訪，以進一步評估TSH 水平與老年急性冠狀動脈綜合征患者長期預后的關系。

急性冠狀動脈綜合征患者血清甲狀腺激素水平異常，一方面可能與既往甲狀腺功能異常有關，另一方面也提示疾病的嚴重程度。臨床研究結果提示，血清FT3 水平與急性心肌梗死患者的梗死面積呈負相關[17]，與心血管死亡風險呈正相關[18]。這種情況可能是心血管系統與甲狀腺激素相互作用的結果：一方面，低T3 水平減少了心輸出量，影響急性心肌梗死患者的冠狀動脈血流，從而加重心肌缺血；另一方面，低心排加重組織器官缺血、缺氧，促使炎癥因子合成和釋放，降低5’-脫碘酶的活性，從而T4 向T3 的轉化減少[19]。本研究提示，與其他三組相比，FT4/FT3 最高四分位組中GRACE 評分較高，且LVEF 偏低。另外，同型半胱氨酸通過增加炎癥細胞因子的釋放而加重炎癥反應狀態[20]。在本研究中，FT4/FT3 最高四分位組患者的同型半胱氨酸和CRP、NLR 等炎癥指標較其他三組增高，提示FT4/FT3 升高可能是急性冠狀動脈綜合征炎癥反應的一種表現形式。

本研究以FT4 水平與FT3 水平的比值為觀察變量，探討甲狀腺功能與老年急性冠狀動脈綜合征患者病情和院內預后的關系。由于本研究納入的人群為CCU 老年急性冠狀動脈綜合征患者，故死亡率較高。在本研究中，除高齡、收縮壓降低、心率增快等常規危險因素外，FT4/FT3 也能有效預測老年急性冠狀動脈綜合征患者的院內死亡風險。而且，FT4/FT3 還與急性冠狀動脈綜合征類型和心功能有關，FT4/FT3 較高的患者中STEMI 和Killip 心功能分級≥3 級的比例均較高。既往有研究提出，甲狀腺激素與冠狀動脈狹窄程度有關，但在本項研究中，以Gensini 評分作為評估冠狀動脈狹窄程度的方法，未發現甲狀腺激素水平與冠狀動脈病變程度相關，可能原因為本研究分析的是急性期甲狀腺激素水平的變化。目前臨床上缺乏對于急性冠狀動脈綜合征患者T3 水平下降的統一治療指南。但已有隨機對照試驗結果提示，甲狀腺素替代治療在不增加患者心率的情況下，能改善急性心肌梗死合并T3 水平下降患者的心功能[21]，未來需要更多的干預性臨床試驗來評估急性冠狀動脈綜合征合并有T3 水平下降患者急性期給予甲狀腺素替代治療能否帶來遠期獲益。

甲狀腺功能是經濟、易得的實驗室指標，老年急性冠狀動脈綜合征患者如出現FT4 水平增高、FT3 水平下降，應警惕院內死亡風險，早期進行必要的干預。本研究的局限性包括：第一，本研究是一項回顧性研究，樣本量偏少，觀察終點可能會受到院內不同治療方案的影響，這可能會與其他相關研究結果存在一定差異；第二，本研究入選的病例為CCU 住院的老年急性冠狀動脈綜合征患者，該人群中不同患者發病至入院時間的差別較大，獲取的甲狀腺功能檢測時間距發病時間的不一致可能會對研究結果產生一定的影響。

總之，本研究提示，FT4/FT3 能反映老年急性冠狀動脈綜合征患者的病情嚴重程度，預測院內死亡風險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突