神經(jīng)萊姆病診治進展

曹文靜， 岳 鵬， 徐 鑫， 張 宇， 陳泰桂， 李連保， 羅麗莎， 計震華，簡苗苗， 丁 喆， 周國忠， 文世媛， 孔 璟， 柳愛華， 寶福凱

作者單位：1. 昆明醫(yī)科大學云南省高校熱帶傳染病重點實驗室；*生物化學與分子生物學系；#病原生物學與免疫學系，昆明 650500。

萊姆病（Lyme disease，LD）是由伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）引起的一種多階段、多系統(tǒng)的疾病，主要影響皮膚、心臟、關(guān)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)[1]。LD在北美、歐洲、亞洲不同地區(qū)包括中國、澳大利亞和非洲等都有報道[2]。LD的發(fā)病率在過去數(shù)十年里大幅增加，美國每年有超過25 000例新的確診病例[3]，歐洲每年約有30 000例LD病例，但真實發(fā)病率更高[4]。神經(jīng)萊姆病（Lyme neuroborreliosis, LNB）占LD的10%～15%[5]，是LD最常見和最重要的病癥之一，1922年由Garin和Bujadoux首次報道[6]。有研究表明LNB一般出現(xiàn)在蜱蟲咬傷后的2～18周[1]。LNB常見的表現(xiàn)有神經(jīng)根神經(jīng)炎、淋巴細胞性腦膜炎、腦神經(jīng)炎、多發(fā)性單神經(jīng)炎，腦炎和脊髓炎很少見。LNB經(jīng)抗生素治療后預后良好，但是抗生素選擇、給藥途徑、劑量、治療的持續(xù)時間仍存在爭議，本文就LNB的診治進展進行總結(jié)。

1 LNB的臨床表現(xiàn)

LNB可根據(jù)病程≤6個月、＞6個月分為早期和晚期LNB[6]。

1.1 早期LNB的臨床表現(xiàn)

外周神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：Bannwarth綜合征（神經(jīng)根炎和腦神經(jīng)等受累）是成人早期LNB的最常見表現(xiàn)，占歐洲LNB病例的67%～85%[7]。Bannwarth綜合征通常表現(xiàn)為嚴重的帶狀皰疹樣節(jié)段性疼痛，夜間加重，普通止痛藥作用甚微，外周止痛藥對其療效不佳。75%患者會在1～4周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，通常表現(xiàn)為松弛性癱瘓或節(jié)段性感覺障礙；約60%患者會出現(xiàn)顱神經(jīng)受累，其中面神經(jīng)受累最為常見（約80%），表現(xiàn)為典型的周圍性面癱（三分之一的病例為雙側(cè)）[8]。其他外周神經(jīng)表現(xiàn)包括神經(jīng)叢神經(jīng)炎、多發(fā)性單神經(jīng)炎。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：淋巴細胞性腦膜炎（主要見于兒童和青少年），極少數(shù)為腦炎和脊髓炎（低于5%）[1]。

1.2 晚期LNB的臨床表現(xiàn)（慢性神經(jīng)疏松癥）

晚期LNB可能發(fā)生在伯氏疏螺旋體感染后數(shù)月，約占LNB病例的2%[9]。

外周神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：伴有慢性萎縮性肢端皮炎（acrodermatitis chronica atrophicans，ACA）的多發(fā)性神經(jīng)病，晚期LNB的多發(fā)性神經(jīng)病主要為感覺型，由軸突變性引起，皮損后呈不對稱分布。由伯氏疏螺旋體介導的多發(fā)性神經(jīng)病卻不伴有皮膚受累的情況極其罕見[10]。其他外周神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)還有單神經(jīng)病變和神經(jīng)根病變。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：脊髓是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的受累部位，脊髓炎表現(xiàn)為痙攣-共濟失調(diào)步態(tài)和膀胱功能障礙，60%病例有大腦受累（腦炎），40%病例附加腦神經(jīng)受累[8]。其他表現(xiàn)包括慢性腦膜炎、進行性腦炎、腦血管炎（可能伴有腦卒中并發(fā)癥）[1,9]。

1.3 兒童LNB的臨床表現(xiàn)

兒童中最常見的外周神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是面神經(jīng)麻痹（55%）、其他腦神經(jīng)麻痹等[11]，在不伴有腦神經(jīng)受累時容易被漏診[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很少見，但是處于早期LNB的兒童可能會出現(xiàn)急性脊髓炎、急性偏癱、眼陣攣-肌陣攣或共濟失調(diào)，晚期LNB合并慢性偏癱也有報道[13]。晚期LNB癥狀如脊髓炎或腦炎，在兒童中非常罕見[14]。

2 LNB的診斷

當患者的臨床表現(xiàn)懷疑為LNB時，應檢查其血清和腦脊液。感染伯氏疏螺旋體3周后可以在患者的血液中檢測到伯氏疏螺旋體特異性IgM抗體，6周后可檢測到伯氏疏螺旋體特異性IgG抗體，晚期LNB患者的血液中可檢測到高水平的伯氏疏螺旋體特異性IgG抗體[8]。但是血清抗體檢測的診斷特異性很低，正常人群的伯氏疏螺旋體特異性抗體的血清陽性率為5%～20%，而且患者痊愈后IgG和IgM抗體仍可持續(xù)數(shù)年，故僅有血清抗體陽性并不能確定感染[8,11]。LNB患者的腦脊液可有炎性改變（腦脊液細胞增多、血-腦屏障破壞、鞘內(nèi)免疫球蛋白合成），腦脊液檢測正常僅見于LNB的早期階段或伴有ACA的遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病患者[8]。腦脊液分析應包括細胞學、蛋白質(zhì)化學、鞘內(nèi)伯氏疏螺旋體特異性抗體檢測。伯氏疏螺旋體特異性抗體可在腦脊液中持續(xù)存在多年，不能作為急性感染需要治療的標志，除非腦脊液中同時出現(xiàn)細胞增多[15]。另外，檢測腦脊液中的CXC亞家族趨化因子13（chemokine ligand 13，CXCL13）日益成為診斷LNB的一種方法，早期的腦脊液中CXCL13顯著升高，在伯氏疏螺旋體抗體出現(xiàn)之前就已經(jīng)升高，抗生素治療后迅速下降，對早期LD的診斷有很高的預測價值（陽性和陰性預測值分別為88%和100%），特別適用于臨床不明確病例的排除診斷，然而要注意神經(jīng)梅毒或腦淋巴瘤患者的腦脊液中CXCL13也可以顯著增加[1,4]。在LNB復發(fā)或治療后，患者體內(nèi)CXCL13水平的波動被認為是衡量治療結(jié)果的有效指標[4]。因此，對于任何疑似LNB的患者，建議同時采集腦脊液和血清進行檢測。如果仍未確診，例如在免疫抑制患者中，可通過培養(yǎng)或聚合酶鏈反應（PCR）來檢測腦脊液中的病原體來確定可疑感染[11]。

實驗室檢測結(jié)果必須與臨床相結(jié)合才能對LNB進行診斷，根據(jù)臨床癥狀和實驗室檢測，將LNB的診斷分為可疑、高度可疑和確診三個標準，表1[8]。可疑的診斷標準：①典型的神經(jīng)癥狀；②血清中檢測到伯氏疏螺旋體特異性IgG或IgM抗體；③腦脊液檢查結(jié)果不可用或未進行檢查。高度可疑的診斷標準：①可疑的診斷標準；②腦脊液有炎性改變。確診的診斷標準：①高度可疑的診斷標準；②鞘內(nèi)伯氏疏螺旋體特異性抗體陽性或通過培養(yǎng)/PCR檢測到伯氏疏螺旋體。

3 LNB的治療

3.1 早期LNB的治療

3.1.1 藥物選擇 對于臨床表現(xiàn)局限于周圍神經(jīng)系統(tǒng)和腦膜的早期LNB（腦膜炎、神經(jīng)根炎、腦神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病）應靜脈滴注頭孢曲松、頭孢噻肟或青霉素G，或者通過口服多西環(huán)素、阿莫西林或頭孢呋辛酯14 d（表1）。推薦口服多西環(huán)素或靜脈滴注頭孢曲松[11,16]，口服多西環(huán)素和靜脈滴注頭孢曲松對周圍神經(jīng)疾病和腦膜炎的療效相當[17-18]，因此推薦給藥方便、成本低廉和風險小的多西環(huán)素作為首選治療藥物[19]，頭孢曲松等藥物作為次選。

對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的早期LNB（脊髓炎、腦炎）應靜脈滴注頭孢曲松、青霉素G或頭孢噻肟14 d，首選藥物為頭孢曲松，次選藥物為青霉素G和頭孢噻肟（表1）[11,16]。

表1 神經(jīng)萊姆病的藥物治療方案

3.1.2 療程 歐盟LD風險評估協(xié)調(diào)行動（EUCALB）指南建議14～28 d的抗生素治療，而歐洲神經(jīng)學會聯(lián)合會指南、美國神經(jīng)病學學會指南、德國神經(jīng)病學學會指南建議的早期LNB的療程為14 d[16,19]，而且研究表明延長治療時間不會提高療效[17,20]。

3.2 晚期LNB的治療

3.2.1 藥物選擇 對于晚期LNB合并周圍神經(jīng)病變和ACA的患者應口服多西環(huán)素、阿莫西林或頭孢呋辛酯，或者靜脈滴注頭孢曲松、頭孢噻肟或青霉素G 21 d（表1）。美國的一項研究顯示頭孢曲松的療效優(yōu)于青霉素G[21]，推薦靜脈滴注頭孢曲松或口服多西環(huán)素[16]。有研究表明，晚期LNB患者口服多西環(huán)素與靜脈滴注頭孢曲松或青霉素G的療效相同[22-23]，因此建議多西環(huán)素為首選藥物，次選藥物為頭孢曲松等[11]。

對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的晚期LNB（脊髓炎、腦炎、血管炎）患者應靜脈滴注頭孢曲松、頭孢噻肟或青霉素G 21 d（表1），首選藥物為頭孢曲松，次選藥物為青霉素G和頭孢噻肟[11,15]。

3.2.2 療程 歐洲神經(jīng)學會聯(lián)合會指南建議的療程為21 d，德國神經(jīng)病學學會指南建議的療程為14～21 d[16]。

3.3 兒童LNB的治療

兒童早、晚期LNB的治療方案除治療劑量與成人不同外，其他基本相同（表1）。需注意多西環(huán)素可能會導致兒童牙齒染色，大多數(shù)國家不推薦8歲以下兒童使用（波蘭為12歲），推薦8歲以下的兒童口服使用抗生素有阿莫西林、頭孢呋辛酯[24]。在波蘭，推薦多西環(huán)素作為治療12歲以上兒童孤立性周圍神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的一線藥物，對于年齡較小的兒童，推薦使用阿莫西林（100 mg ?kg-1? d-1），分3次服用，療程為21 d[25]。

3.4 孕婦LNB的治療

孕婦LNB患者禁用多西環(huán)素，頭孢曲松也不宜在妊娠晚期使用，其他治療方案等同于一般成年患者[18]。

3.5 其他新的治療方法

3.5.1 微生物生物膜靶點治療 伯氏疏螺旋體進入宿主逃脫免疫機制時產(chǎn)生幾種防御模式，如圓體、穩(wěn)定期、存留細胞和生物膜。LNB的慢性持久性、頻繁復發(fā)和伯氏疏螺旋體的抗藥性與生物膜或生物膜樣保護結(jié)構(gòu)形成有關(guān)。生物膜聚合體對各種抗生素的耐受性增強，多西環(huán)素和阿莫西林在體外能有效地殺滅可自由移動的伯氏疏螺旋體，但不能完全清除生物膜中的伯氏疏螺旋體。伯氏疏螺旋體的高通量篩選確定了達托霉素、氯法齊明、卡波霉素、磺胺甲唑以及頭孢哌酮等藥物。達托霉素是一種針對細菌細胞膜的脂肽；卡波霉素、磺胺甲唑和頭孢哌酮顯示出更高的抗伯氏疏螺旋體存留細胞的活性，比多西環(huán)素或阿莫西林更有效。這些藥物組合使用時對持續(xù)存在的伯氏疏螺旋體有效，單獨使用時活性較差。當達托霉素與多西環(huán)素加β內(nèi)酰胺類如頭孢哌酮或羧芐青霉素或與氯法齊明交替使用時活性高。達托霉素聯(lián)合多西環(huán)素和頭孢哌酮能夠完全消滅伯氏疏螺旋體頑固性，表現(xiàn)出任何其他藥物組合所不能達到的持久殺滅活性[2]。

3.5.2 糖胺聚糖（GAG）類似物 有些情況下，抗生素療效不佳，需要其他替代療法來治療LD患者。與伯氏疏螺旋體結(jié)合的GAG可作為LD新療法的潛在靶點。伯氏疏螺旋體通過菌外表面蛋白與宿主蛋白多糖GAG鏈的結(jié)合使得病原體定植于機體細胞外基質(zhì)并播散，因此阻斷病原體蛋白與GAG的結(jié)合可以阻止感染誘導癥狀的進展，是消除感染的有效手段。使用GAG類似物，讓其與病原體上的GAG結(jié)合蛋白結(jié)合，可防止伯氏疏螺旋體附著和定植于宿主細胞[26]。肝素的結(jié)構(gòu)與其他GAG鏈相似，并已被用作體外研究伯氏疏螺旋體與GAG結(jié)合的重要模型化合物。有研究表明，使用達肝素（一種低分子肝素）治療伯氏疏螺旋體與未治療者相比，伯氏疏螺旋體與血管的相互作用減少了75%以上，這一結(jié)果表明，通過阻斷伯氏疏螺旋體的血源性傳播和組織定植，GAG類似物有可能成為新的預防和治療LD的藥物，改善LD患者健康狀況[26]。

3.5.3 雙硫侖 雙硫侖被鑒定為體外抗伯氏疏螺旋體的高效化合物，這一發(fā)現(xiàn)表明，雙硫侖可能具有治療LD的潛力，而且也有文章報道用雙硫侖治療復發(fā)的慢性LNB和巴貝斯蟲病的混合感染，患者的臨床癥狀有了顯著改善，因此，相比長期聯(lián)合使用抗生素和抗寄生蟲療法帶來的風險、費用和不便，作為單一藥物的雙硫侖可能提供了一種經(jīng)濟、實用和相對安全的替代方案[27]。

3.5.4 血漿置換 血漿置換可以縮短嚴重炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的癱瘓時間[28]。有文獻報道1例共濟失調(diào)的伯氏疏螺旋體抗體陽性兒童患者，該患者靜脈滴注免疫球蛋白和頭孢曲松后未治愈并且對抗生素產(chǎn)生了抗藥性，實施血漿置換后所有癥狀均緩解，在此之前沒有文獻記載用這個方法治療兒童LNB，該研究表明血漿置換法可能是治療兒童LNB的一種有效方法[29]。

4 小結(jié)與展望

LNB是由伯氏疏螺旋體引起的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。早期LNB主要表現(xiàn)為Bannwarth綜合征，可通過口服多西環(huán)素14 d來治療，早期LNB很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為淋巴細胞性腦膜炎，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時應靜脈滴注頭孢曲松14 d。晚期LNB主要表現(xiàn)為伴有ACA的多發(fā)性神經(jīng)病，可通過口服多西環(huán)素21 d來治療，當其累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時如腦炎，應靜脈滴注頭孢曲松21 d。臨床上采用的是患者的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查相結(jié)合的方法來診斷LNB，對于任何疑似LNB的患者，建議同時采集腦脊液和血清進行檢測。治療LNB的抗生素主要有頭孢曲松、頭孢噻肟、青霉素G、多西環(huán)素、阿莫西林、頭孢呋辛酯，最常用的是頭孢曲松、多西環(huán)素，大量研究表明口服多西環(huán)素與靜脈滴注頭孢曲松的療效相當。最佳治療時間仍未確定，不同療程之間也沒有Ⅰ類比較，但是可以確定的是延長治療時間沒有益處。目前提出的一些新療法和新藥還沒有大規(guī)模使用和列入治療指南中，還有待深入研究和大規(guī)模臨床試驗。LNB經(jīng)抗生素治療后可能進展為慢性形式而不能完全根治，需要研究更理想的治療方案。