狼瘡腸系膜血管炎臨床特征和危險因素分析

汪晴，孫金磊，李偉，朱政言，劉升云

(鄭州大學第一附屬醫院 風濕免疫科，河南 鄭州 450052)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統、多器官并有多種自身抗體出現的自身免疫性疾病，基本病理改變是免疫復合物介導的血管炎，有多種臨床表現，病程漫長。狼瘡腸系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)是SLE胃腸道受累的罕見并發癥，可引起腸穿孔和腸出血，甚至導致死亡。增加對LMV的認識和早期診斷有利于改善患者預后。本研究對48例合并LMV的SLE患者與50例未合并LMV的SLE患者進行回顧性研究，對其臨床特點、實驗室檢查、影像學特征、危險因素進行比較分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院2013年7月至2020年7月收治的11 573例SLE患者的臨床資料，排除藥物引起的胃腸道不適、原發性胃腸道疾病、可用SLE累及其他器官解釋的不適、胃腸道表現不典型且無客觀依據的患者，共納入48例合并LMV的SLE患者(合并LMV組)，并隨機選取同期50例未合并LMV的SLE患者作為對照(未合并LMV組)。對兩組患者的臨床特征、實驗室檢查、影像學特征、危險因素進行比較分析。

1.2 納入標準兩組均需符合1997年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標準或2012年系統性紅斑狼瘡國際臨床協商組(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)提出的SLE分類標準[1]。LMV組納入標準如下(滿足以下3條中的任意1條即可)。(1)存在多灶性腸道病變的臨床證據(小腸和大腸腸管節段性受累，跳躍性病變或多血管區域受累)且靜脈注射類固醇或免疫抑制劑治療有效。(2)內鏡引導下病理活檢結果顯示血管炎改變。(3)至少滿足腹部CT的3種征象：腸壁增厚、靶征、腸段擴張、腸系膜血管充盈和腸系膜脂肪密度增加(腸壁增厚指最大擴張區域腸壁厚度>3 mm，胃壁厚度>5 mm；腸擴張指小腸直徑>2.5 cm或大腸直徑>8.0 cm)。CT結果的判讀采用盲法，由2位影像學醫生先獨立完成，若結果不一致，再通過討論達成共識[2-3]。

2 結果

2.1 一般情況合并LMV組48例，其中女44例(91.7%)，年齡15～66歲，中位年齡34歲，狼瘡病程3 h～12 a，中位病程15 d。未合并LMV組50例，女46例(92%)，年齡17～58歲，中位年齡28.5歲，狼瘡病程7 d～12 a，中位病程10個月。兩組上述資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 臨床表現腹痛是合并LMV組最常見的臨床表現，其次分別是惡心嘔吐、腹瀉、腹脹。未合并LMV組臨床表現以皮疹、發熱、關節痛為主。兩組腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等腹部癥狀相比，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組臨床表現比較[n(%)]

2.3 器官受累情況合并LMV組患者常見多漿膜腔積液、呼吸系統受累(間質性肺炎、胸膜炎)、腎臟受累。未合并LMV組常見皮膚黏膜受累、腎臟受累、關節肌肉受累。兩組多漿膜腔積液、呼吸系統受累情況相比，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組器官受累情況比較[n(%)]

2.4 實驗室指標與未合并LMV組比較，合并LMV組患者淋巴細胞計數、補體C3滴度、血清白蛋白水平較低，D-二聚體、系統性紅斑狼瘡疾病活動指數(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、尿蛋白陽性率、腹水陽性率較高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、補體C4、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、尿蛋白定量、ANA抗體、抗磷脂抗體等指標水平相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組實驗室指標比較

2.5 LMV相關危險因素選取P<0.01的指標進一步進行多因素logistic回歸分析，結果顯示：血清補體C3滴度下降、D-二聚體水平升高、腹水是LMV發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 LMV的多因素logistic回歸分析

2.6 影像學表現合并LMV組患者共46例接受CT檢查，均顯示腸系膜血管充盈。42例(91.3%)示腸壁增厚，其中36例(78.26%)大腸腸壁增厚，29例(63.04%)小腸腸壁增厚，17例(36.96%)輕度增厚，15例(32.61%)中度增厚，10例(21.74%)重度增厚。42例(91.3%)示腸系膜脂肪密度增加，39例(84.78%)示腸段擴張，36例(78.26%)示腹水，32例(69.57%)示“靶征”，27例(58.70%)示胸膜腔積液，21例(46.65%)示腹膜區或腹股溝區淋巴結腫大，10例(21.74)示腎盂積水，9例(19.57%)示輸尿管擴張，8例(17.39%)示心包積液，5例(10.87%)示膀胱壁增厚。

3 討論

SLE是一種臨床表現多樣的全身性自身免疫性疾病，可累及多個器官、系統，疾病的嚴重性取決于受累器官的部位和程度。LMV是SLE累及消化系統的嚴重并發癥，發病機制是免疫復合物沉積引起的血管炎和循環抗磷脂抗體引起的腸血管血栓形成，兩種類型的微血管病變可以相互激活，導致血管病變的級聯惡化[4]。LMV引起的腸缺血可導致腸穿孔和腸出血，死亡率高達50%[5]，嚴重影響SLE患者的預后。早期研究建議對于嚴重的LMV及早進行手術干預[6]，但現在越來越多研究發現LMV臨床病程較緩和，大劑量類固醇可以有效治療嚴重LMV[5]。SLE患者中LMV全球患病率為0.2%～9.7%，亞洲患病率為2.2%～9.7%[7]。一項尸檢研究發現，60%～70%的SLE患者有腹膜炎的跡象，而只有大約10%的患者被臨床確診[8]，因為LMV相關癥狀不像其他器官受累那樣常見，特別是有主要器官受累、胃腸道癥狀較輕時，很容易被忽視。另一方面，臨床上胃腸道并發癥的發生率往往被低估，有些LMV患者可能無腹部癥狀表現。本研究顯示，住院的SLE患者中LMV患病率為0.41%(48/11 573)，低于既往文獻報道結果，可能存在部分癥狀較輕或隱蔽的LMV未被明確診斷。

LMV的臨床表現多種多樣，從輕微的非特異性癥狀到嚴重的急腹癥均可出現[3]。最常見的癥狀是腹痛(70%～100%)，有時伴有腸動力障礙以及腹膜炎的癥狀和體征。SLE患者8%～40%會發生腹痛[3]，其中29%～65%最終診斷為LMV[4]。本研究中97.9%(47例)的患者有腹痛表現，50%以上的患者有惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等癥狀。早期研究發現服用類固醇的患者腸穿孔表現可能很輕微甚至被掩蓋[9]。因此，建議有腹痛表現的SLE患者均接受CT檢查，早期進行評估和治療。部分SLE患者以LMV為首發癥狀，診斷難度進一步增加，可能會延誤治療。本研究中58.3%(28例)的患者以LMV為狼瘡首發表現，由急診或消化內科轉入風濕免疫科繼續治療。Lin等[9]也建議有腸血管炎或缺血性腸炎CT表現的患者，即使無狼瘡相關癥狀或體征及補體水平改變，也應警惕SLE。

補體激活是免疫復合物介導的LMV發生的關鍵機制，補體過度激活在病變過程中會誘發隱匿性閉塞性血管炎，還可與致敏的內皮細胞活化誘發中性粒細胞和內皮細胞黏附，出現于腸系膜循環中促進微血管彌漫性損傷，增加血管通透性，引起腸道毛細血管滲漏，隨后導致黏膜下水腫而發病[10]，補體C3滴度下降與LMV的進展相關。本研究顯示，與未合并LMV組相比，合并LMV組補體C3滴度較低，logistic回歸模型顯示補體C3滴度下降是LMV的危險因素。

LMV患者中D-二聚體水平升高的機制尚不清楚，Ritis等[11]、Muhlfelder等[12]認為凝血是炎癥反應的一部分，補體激活與凝血系統之間存在直接聯系。自身抗體如抗磷脂抗體和抗內皮細胞抗體也可能與LMV的發病有關，Del Papa等[13]發現當內皮細胞被破壞時，一些能夠刺激抗內皮抗體產生的隱匿抗原會暴露出來，抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotein Ⅰ，β2-GPⅠ)抗體通過與β2-GPⅠ結合并激活內皮細胞，從而導致促凝狀態和微血栓形成，引起血清D-二聚體水平升高。本研究顯示合并LMV組D-二聚體水平較高，D-二聚體水平升高是LMV的獨立危險因素。雖然D-二聚體水平在涉及其他器官系統的SLE和血栓形成活動期也會升高，并不是LMV的特異性標志物，但其易于監測，可用于LMV的初步篩選。

Lee等[14]研究發現白細胞計數減少與LMV的發生相關。本研究中合并LMV組白細胞計數水平雖較低，但組間差異無統計學意義。Buck等[15]認為，只有SLEDAI>8分的患者才可能發生LMV，建議僅對SLEDAI>8分的患者常規行CT檢查。然而，Lee等[14]研究表明，LMV患者的SLEDAI評分與其他原因引起的急性腹痛患者的SLEDAI評分相似，可能因為消化系統受累并未包括在SLEDAI評分中，因此部分僅有消化系統受累的SLE患者SLEDAI評分并不高[16]。本研究中合并LMV組SLEDAI評分高于未合并LMV組，即LMV更易發生于SLEDAI評分升高時。

LMV會導致腸穿孔、腸壞死等嚴重并發癥，早期診斷和治療非常重要。腹部CT可以顯示腸壁和腸道血管狀態，對于檢測腸道局部缺血與評估腹痛原因有重要價值。研究發現LMV最先影響腸系膜上動脈區域，即小腸最易受累，其次是大腸，胃壁受累少見[14]。本研究中常見CT表現有腸系膜充盈、腸系膜脂肪密度增加、局灶性或彌漫性腸壁增厚、腸擴張、“靶征”、腹水等。本研究顯示，42例接受CT檢查的患者中，36例大腸腸壁增厚，29例小腸腸壁增厚，其中23例大腸和小腸腸壁均增厚。“靶征”被認為是LMV的經典CT表現，是早期確診LMV非常有用的征象。腹水、腹膜后或腹股溝淋巴結腫大提示有LMV存在的可能。logistic回歸模型顯示腹水是LMV的危險因素。SLE尿路損害非常少見，常與胃腸道損害合并出現，本資料中10例LMV患者合并尿路損傷。

綜上所述，LMV常見臨床表現為腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等腹部癥狀，常合并多漿膜腔積液和呼吸系統受累。CT掃描是早期診斷LMV的重要手段。淋巴細胞計數、補體C3滴度、血清白蛋白水平下降，D-二聚體水平升高，尿蛋白陽性，腹水，對于LMV的診斷有提示意義。補體C3滴度下降、D-二聚體水平升高及腹水是LMV的獨立危險因素，臨床應加強對其重視。對于D-二聚體水平升高并伴有腹痛的SLE患者應考慮進行CT掃描，同時出現腹水和/或補體C3滴度下降時應考慮LMV的診斷。