異甘草酸鎂注射液對胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平和不良反應的影響

劉琛，王晶晶，秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

胃癌是國內外最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀通常缺乏特異性，臨床上容易誤診或漏診，多數患者確診時已處于疾病進展期[1-2]。此外，至少有50%的胃癌患者在根治性手術后會出現復發[3]。胃癌早期診斷率低，復發率高，多數患者為進展期胃癌，臨床上主要的治療方法是化療。目前所有進展期胃癌患者治療方案基本相同。然而，不同患者對類似治療方案的反應可能有很大不同。臨床上需要對進展期胃癌患者進行輔助藥物治療，以提高療效。

異甘草酸鎂為天然甘草酸的立體異構體鎂鹽，是第四代甘草酸制劑，具有較強的抗炎及抗氧化作用[4]。研究表明，該藥有一定抗腫瘤活性[5-6]。纖維蛋白原是肝臟合成的340 kDa糖蛋白，是一種重要的凝血因子，且與炎癥反應程度密切相關。既往研究表明，纖維蛋白原不僅參與凝血，與多種惡性腫瘤的進展及不良預后也密切相關[7]。對于進展期胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平的研究尚不多見。本研究旨在探討胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平的變化，并進一步研究化療聯合異甘草酸鎂注射液對胃癌患者血漿纖維蛋白原水平及不良反應的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年10月至2020年3月鄭州大學第一附屬醫院確診的123例進展期胃癌患者臨床資料，其中接受化療的患者設為對照組(56例)，化療聯合異甘草酸鎂注射液治療的患者設為觀察組(67例)。(1)納入標準：①術后病理或內鏡活檢確診為進展期胃癌；②治療前后接受過血漿纖維蛋白原檢查；③卡氏功能狀態(Karnofsky performance status，KPS)評分為70～100分；④可耐受化療；⑤肝功能(丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶)正常；⑥患者預期生存時間≥3個月；⑦病歷資料完整；⑧每療程化療前簽署書面化療知情同意書。(2)排除標準：①合并其他原發惡性腫瘤；②存在原發性凝血功能異常、嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全；③使用抗凝或抗血小板聚集藥物；④既往接受過放、化療或內分泌治療；⑤處于妊娠或哺乳期。本研究符合2013年修訂的《世界醫學協會赫爾辛基宣言》要求。

1.2 治療方法對照組接受SOX方案化療(至少4個周期)，其他止吐治療及營養支持等按常規進行。觀察組接受同樣方案化療(至少4個周期)，于每次化療前30 min給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942)0.2 g靜脈滴注。SOX化療方案具體如下：每周期第1天靜脈注射奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962)130 mg·m-2，21 d為1個周期；每周期第1～14天口服替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135)，每天2次，每個治療周期根據體表面積給藥，分別給40 mg(體表面積<1.25 m2)、50 mg(體表面積1.25～1.5 m2)和60 mg(體表面積≥1.5 m2)，21 d為1個周期。持續治療，直到疾病進展或出現難以忍受的毒性反應為止。

1.3 觀察指標與檢測方法兩組患者分別于初次化療前1 d和第4次化療前1 d，抽血測定血漿纖維蛋白原水平，均在清晨空腹狀態下抽取外周靜脈血5 mL，采用Clauss凝固法(SYSMEX公司，CA1500型全自動血凝儀)檢測血漿纖維蛋白原水平，參考范圍為2.0～4.0 g·L-1。觀察并記錄兩組患者不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M(P25，P75)]表示，組間比較應用Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料以例數表示，組間比較應用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料123例患者年齡32～81歲，中位年齡60.0(51.0，66.0)歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤家族史、腫瘤部位、TNM分期及分化類型相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組進展期胃癌患者一般資料比較[n(%)]

2.2 化療前后血漿纖維蛋白原水平變化化療前兩組患者血漿纖維蛋白原水平差異無統計學意義(P>0.05)。化療后兩組血漿纖維蛋白原水平均較前降低，觀察組血漿纖維蛋白原水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組胃癌患者化療前后血漿纖維蛋白原水平 比較[M(P25，P75)，g·L-1]

2.3 不良反應化療后兩組患者骨髓抑制情況相比，差異無統計學意義(P=0.899)，觀察組消化道不良反應較對照組輕(P=0.021)。患者不良反應經對癥支持治療及藥物減量等處理后均緩解。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較(n)

3 討論

纖維蛋白原是一種由肝臟合成、具有凝血功能的蛋白質。當機體處于高凝狀態時，血漿纖維蛋白原水平會隨之升高。惡性腫瘤患者的凝血功能絕大部分會受到腫瘤細胞直接或間接影響，存在不同程度的凝血及纖溶系統功能紊亂，有研究表明血漿纖維蛋白原水平在多種惡性腫瘤患者中升高[8]，升高的血漿纖維蛋白原水平與肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌及卵巢癌等多種腫瘤預后不良相關[3,9-12]。

胃癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，大部分患者存在凝血功能異常，血漿纖維蛋白原水平升高，影響腫瘤的生長、浸潤轉移等[13]。Cheng等[3]報道胃癌患者高血漿纖維蛋白原水平預示較短的總生存時間和無進展生存時間，并與侵襲性臨床病理特征相關。Yamamoto等[8]報道血漿纖維蛋白原水平對腫瘤的復發有較高的預測價值，且是胃癌患者無復發生存率的獨立危險因素。Yu等[14]證實高血漿纖維蛋白原水平與腫瘤進展密切相關且血漿纖維蛋白原水平升高是胃癌患者預后不良的獨立危險因素。患者血漿纖維蛋白原水平升高影響疾病進程的機制尚無定論，可能原因有：(1)纖維蛋白原可穩定腫瘤細胞-血小板黏附結合，抑制免疫細胞對腫瘤細胞的識別，從而逃避宿主免疫系統的監視，促進腫瘤細胞的侵襲與轉移[15]；(2)纖維蛋白原可為腫瘤細胞外基質提供穩定的框架，從而促進腫瘤血管生成，有利于癌細胞的黏附、遷移和侵襲[7]；(3)纖維蛋白原可直接與血管內皮細胞生長因子、轉化生長因子和成纖維細胞生長因子結合并刺激腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成[16]。

大量研究顯示，有效化療后患者體內纖維蛋白原水平降低，隨著化療引起的腫瘤消退，患者體內腫瘤負荷降低，高凝狀態緩解，纖維蛋白原水平下降[17-19]。本研究結果也顯示，胃癌患者化療后血漿纖維蛋白原水平降低。有研究證實血漿纖維蛋白原水平與化療效果密切相關，高血漿纖維蛋白原水平的患者，化療效果較差的風險較高[17]。降低血漿纖維蛋白原水平，改善高凝狀態，可改善腫瘤患者對治療的反應[20]。另外，腫瘤患者血栓形成風險是正常人的4.1倍，死亡風險高2～6倍。靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者死亡的第二大原因[21]。凝血功能異常是導致靜脈血栓栓塞癥發生的主要原因。因此，降低化療過程中患者血漿纖維蛋白原水平，改善體內異常的凝血狀態，對于預防腫瘤患者血栓形成、延長進展期胃癌患者生存期及提高生存質量具有重要的臨床意義。

異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，是以天然植物甘草中的甘草酸為底物合成的18α-異構體甘草酸，具有顯著的抗炎效果。研究表明，異甘草酸鎂對肝癌、早幼粒細胞白血病、胃癌及肺腺癌等均具有一定抗腫瘤效果[6]。異甘草酸鎂可通過抑制上游炎癥因子cPLA2α mRNA和蛋白質的表達，減少炎癥介質的生成，降低炎癥反應水平，進而抑制腫瘤細胞的增殖[22]。李弋等[6]發現，異甘草酸鎂能促進細胞自噬蛋白的表達。徐君南等[23]分析異甘草酸鎂能夠促進凋亡蛋白的表達，刺激線粒體等細胞器功能喪失和細胞器內促凋亡因子釋放，最終導致腫瘤細胞凋亡。同時，有研究報道異甘草酸鎂可通過抑制NF-κB通路，降低炎癥反應，有利于抗癌藥物療效發揮[24]。本研究結果顯示，聯合異甘草酸鎂注射液化療的進展期胃癌患者，化療后血漿纖維蛋白原水平低于單純化療組，且消化道不良反應較單純化療組輕。

綜上所述，化療能夠降低進展期胃癌患者血漿纖維蛋白原水平，聯合異甘草酸鎂注射液可產生協同作用，進一步改善患者體內異常的凝血狀態，并可有效減輕化療的不良反應，具有一定的臨床應用價值。本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量較小，未來可開展大樣本隨機前瞻性研究，進一步驗證本研究結論。