替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療進展性腦卒中的效果

董萬亮，張塬坤，賈延劼

(1.鄭州大學第二附屬醫院 神經內科，河南 鄭州 450000；2.鄭州人民醫院 心內科，河南 鄭州 450000；3.鄭州大學第一附屬醫院 神經內科 河南 鄭州 450000)

進展性腦卒中(progressive stroke，PIS)是指神經功能缺損癥狀于發病后6 h～7 d呈進行性加重，占全部缺血性腦卒中的26%～43%，致殘率、復發率高，患者預后不良[1]。PIS核心環節是血小板聚集，導致腦組織局部供血障礙，引發腦組織缺血、低氧，甚至壞死，嚴重威脅患者的生命安全。阿司匹林、氯吡格雷是兩種常用抗血小板聚集藥物，可抑制血栓素A2合成，防止血栓形成。替羅非班具有快速抗血小板聚集、溶解血栓、提升血管再通率等作用，屬于Ⅱb級抗血小板藥物，但其在PIS治療中的應用效果缺乏研究證據支持。本研究以92例PIS患者作為研究對象，探討替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年3月鄭州大學第二附屬醫院收治的92例PIS患者作為研究對象，依據隨機數表法分為對照組與觀察組，各46例。對照組男25例，女21例；年齡53～71歲，平均(61.86±4.34)歲；病變位置20例基底，15例放射冠，6例小腦，5例其他。卒中病因分型：27例大動脈硬化型，19例小血管閉塞型。觀察組男26例，女20例；年齡51～70歲，平均(61.31±4.22)歲；病變位置21例基底，14例放射冠，7例小腦，4例其他。卒中病因分型：25例大動脈硬化型，21例小血管閉塞型。兩組性別、年齡、病變位置、卒中病因分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 選取標準(1)納入標準：①患者及家屬知情并自愿簽署同意書；②符合2016年《中國缺血性腦卒中風險評估量表使用專家共識》[2]中PIS診斷標準，經頭顱MRI、CT等檢查確診；③首次行靜脈溶栓治療。(2)排除標準：①發病時間>24 h；②出血性、心源性腦卒中；③伴有嚴重糖尿病、高血壓；④合并心、肝、腎功能不全；⑤合并血液系統疾病；⑥伴有意識或認知障礙；⑦合并惡性腫瘤；⑧近期接受過手術治療；⑨不耐受本研究所使用藥物；⑩近期使用過抗凝藥物。

1.3 治療方法

1.3.1基礎治療 接受清除自由基、改善側支循環、神經保護等對癥治療。

1.3.2對照組 在基礎治療的同時口服阿司匹林(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20153035)和氯吡格雷(樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20123116)治療。阿司匹林每次100 mg，每日1次；氯吡格雷每次75 mg，每日1次。治療7 d。

1.3.3觀察組 在對照組基礎上聯合替羅非班(山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20090227)治療。替羅非班5 mg，首先以每分鐘0.4 μg·kg-1靜脈滴注30 min，后以每分鐘0.1 μg·kg-1維持滴注3 d，后聯合阿司匹林、氯吡格雷序貫治療，方法同對照組。治療7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1療效 通過美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[3]評估。NIHSS評分下降≥46為顯效；評分下降18%～45%為有效；評分下降<18%為無效。將有效、顯效計入總有效并計算總有效率。

1.4.2凝血功能 于治療前、治療7 d后抽取4 mL晨起空腹肘靜脈血，抗凝，離心(轉速為2 000 r·min-1，離心半徑為12 cm，時間為10 min)分離血漿，使用免疫比濁法測定D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)水平。

1.4.3炎癥因子水平 于治療前、治療7 d后抽取患者4 mL空腹肘靜脈血，離心(轉速為3 000 r·min-1，離心半徑為15 cm，時間為20 min)取血清，以全自動生化分析儀(沈陽萬泰醫療設備有限責任公司，型號：OTA-400)測定白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。

1.4.4神經功能 通過NIHSS[4]評估，包括運動情況、意識、語言表達能力等11個條目，滿分42分，共11項，評分越低代表神經功能缺損癥狀越輕。

2 結果

2.1 療效觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 凝血功能治療前，兩組D-D、Fib水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后，觀察組D-D、Fib水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后D-D、Fib水平比較

2.3 炎癥因子水平治療前，兩組IL-6、hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后，觀察組IL-6、hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 神經功能隨訪3個月，兩組各脫落1例。治療前，觀察組NIHSS評分為(14.26±4.53)分，對照組為(14.16±5.02)分，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪3個月，觀察組NIHSS評分為(5.04±4.23)分，對照組為(7.54±4.37)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

血小板活化是PIS主要病理過程，會增加纖維蛋白原濃度，使得細小血管狹窄、閉塞，腦部灌注量降低，推動腦梗死進展[5]。因此，治療PIS重點在于早期給予抗血小板聚集藥物，以增加腦部血流量，降低血液黏稠度，減輕神經功能損傷，控制疾病進展。阿司匹林屬于環氧酶抑制劑，可有效阻止血栓素A2合成，具有擴張血管的作用。氯吡格雷能通過細胞色素P450同工酶代謝，阻止二磷酸腺苷與其血小板P2Y12受體結合及二磷酸腺苷介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活化，從而抗血小板聚集。阿司匹林、氯吡格雷聯合治療，可由不同途徑發揮療效，現已成為治療缺血性腦卒中的標準方案。替羅非班相較于傳統抗血小板藥物，能選擇性結合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，中斷后者與Fib結合，達到抑制血小板聚集、血栓形成效果，還可延長出血時間，保護血管內皮。崔凡凡等[6]研究中使用替羅非班聯合雙抗(阿司匹林、氯吡格雷)治療PIS，總有效率達94.83%，治療后90 d NIHSS評分降低。本研究發現，觀察組治療總有效率高于對照組，隨訪3個月，NIHSS評分低于對照組，與上述研究結果一致。

PIS主要病理機制在于患者體內血漿呈高凝狀態，導致Fib增加，形成血栓，激活纖維蛋白溶解系統，增加D-D[7]。本研究結果顯示，治療7 d后，觀察組D-D、Fib水平低于對照組，提示替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療PIS，可改善患者凝血功能。PIS發病機制復雜，相關研究指出炎癥反應在該疾病發生、發展中也發揮重要作用，腦組織缺氧、缺血會產生大量炎癥因子，破壞微循環，加重腦組織損傷[8]。IL-6是一種促炎細胞因子，在腦缺血后異常增多，是反映缺血性腦卒中患者預后重要生物標志物，hs-CRP作為炎癥反應標志物，能反映PIS患者炎癥反應程度與腦組織損傷程度。本研究結果顯示，治療7 d后，觀察組IL-6、hs-CRP水平低于對照組，提示替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療PIS療效顯著，可減輕機體炎癥反應。

綜上，替羅非班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療PIS療效確切，可減輕機體炎癥反應，改善患者凝血功能及神經功能。