沙利度胺聯合PAD方案對初治與復發難治性多發性骨髓瘤的療效比較

郭陽陽，趙文杰，張婧

(河南科技大學第一附屬醫院 血液科，河南 洛陽 471000)

多發性骨髓瘤屬于惡性克隆性漿細胞病，臨床主要表現為骨痛、乏力，多發于中老年男性患者。有研究顯示，多發性骨髓瘤發病率占全部惡性腫瘤的1%，且具有較高的復發率[1]。此類患者多數會進展為骨髓瘤骨病，表現為骨痛、病理性骨折、神經壓迫綜合征等，嚴重影響患者的生活質量。目前，臨床多采用化療治療多發性骨髓瘤，化療雖然可以緩解病情，但緩解率不高。沙利度胺屬于新型抗癌藥物，能夠通過抑制血管生成或通過COX-2途徑降低瘤內微血管密度，實現抗腫瘤增生。本研究回顧性分析沙利度胺聯合PAD方案治療多發性骨髓瘤患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料對河南科技大學第一附屬醫院2015年2月至2019年1月采用沙利度胺聯合PAD方案治療的多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，納入完整、規范完成治療的患者，排除器官衰竭、血液系統、心腦血管等疾病，合并其他惡性腫瘤或伴有腫瘤轉移，預計生存期<3個月患者，共50例納入研究。其中男30例，女20例，年齡40～75歲，平均(53.32±2.01)歲，多發性骨髓瘤ISS分期Ⅰ期5例，Ⅱ期16例，Ⅲ期29例。根據是否初治分為初治組(35例)和復發難治性組(15例)，根據化療周期分為化療<4個周期組(20例)和化療≥4個周期組(30例)。

1.2 診斷標準參考中華醫學會血液學分會等制定并于2017年修訂的《中國多發性骨髓瘤診治指南》[1]。有癥狀骨髓瘤：骨髓單克隆漿細胞比率超過10%或組織細胞活檢為陽性，血、尿檢查中單克隆M蛋白陽性，若單克隆M蛋白陰性，則需骨髓單克隆漿細胞比率超過30%；有貧血、高鈣血癥、高黏血癥等明顯靶器官損害，或無明顯靶器官損害但存在骨髓單克隆漿細胞比率超過60%，或影像學檢查提示有至少1處大于5 mm的局灶性骨質破壞等。無癥狀骨髓瘤：血清單克隆M蛋白超過30 g·L-1或24 h尿輕鏈蛋白超過0.5 g，骨髓單克隆漿細胞比率超過10%且無明顯器官損害。

1.3 治療方法50例多發性骨髓瘤患者均接受PAD方案(硼替佐米聯合多柔比星及地塞米松)治療，具體如下：治療第1、4、8、11天給予硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20120055)1.3 mg·m-2·d-1，靜脈注射；治療第1～4、8～11天給予地塞米松(上海北杰集團關東藥業有限公司，國藥準字H22022648)每日20 mg，靜脈注射；治療第1～4天給予鹽酸表柔比星(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20041318)15 mg·m-2·d-1，靜脈注射。在誘導化療的初期給予沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129)每次25 mg，口服，每日3次。每治療11 d為1個療程，連續治療2～8個療程，兩療程之間間歇3周。若治療過程中患者發生感染，則給予抗生素治療。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 療效判定標準：(1)顯效，即患者漿細胞低于5%，漿細胞瘤消失，M蛋白呈陰性，溶骨病變未增加；(2)有效，即患者24 h尿輕鏈蛋白下降幅度超過50%，免疫固定電泳呈陽性，漿細胞瘤減少幅度超過25%，M蛋白下降幅度超過25%，溶骨病變未增加；(3)無效，即患者漿細胞瘤體積明顯增加，漿細胞比率絕對值增加10%，M蛋白絕對值增加5 g·L-1,溶骨病變增加。總有效率為顯效和有效例數之和所占比率。

1.4.2不良反應 觀察患者治療期間不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法檢測數據采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，總有效率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 初治性與復發難治性多發性骨髓瘤療效比較初治組總有效率高于復發難治組(P<0.05)，見表1。

表1 初治性與復發難治性多發性骨髓瘤療效比較[n(%)]

2.2 不同化療周期骨髓瘤療效比較化療≥4個周期組總有效率高于化療<4個周期組(P<0.05)，見表2。

表2 不同化療周期骨髓瘤療效比較[n(%)]

2.3 不良反應治療期間，出現全身乏力31例，惡心嘔吐19例，血小板減少15例，均未經特殊處理自行恢復，出現帶狀皰疹8例，經抗病毒治療可緩解，出現外周神經病變7例，經營養神經等治療后可緩解，出現低血壓4例，眩暈2例，經對癥治療可恢復。

3 討論

多發性骨髓瘤是具有廣泛溶骨性破壞特點的惡性腫瘤，患者體內單克隆漿細胞比率異常升高，出現溶骨性病變、病理性骨折、貧血、高鈣血癥、神經系統損害等，同時患者體內單克隆M蛋白升高，抑制多克隆免疫球蛋白合成，增加患者感染的發生風險，且多發性骨髓瘤好發于中老年人，在目前的臨床治療中治愈難度較高，嚴重威脅患者健康[2]。多發性骨髓瘤發病因素較為復雜，主要與飲食、環境、遺傳等因素相關，其發病機制尚不明確，主要與以下幾點相關：(1)位于人體8號染色體的c-myc癌基因易位到14號染色體，影響免疫球蛋白重鏈基因(IgH)的排列，導致在IgH啟動子的控制條件下，引起癌基因表達的脫韁；(2)癌基因表達的異常可導致cyclinD1的高表達，從而可提高多發性骨髓瘤細胞增殖信號的敏感性，引起異常增殖；(3)多發性骨髓瘤細胞可通過黏附因子促進白介素-6的分泌，而白介素-6通過STATs通路、MAPK通路將信號轉至瘤細胞內，從而抑制細胞的凋亡，并誘導增殖[3]。

目前，臨床上主要通過化療治療多發性骨髓瘤，但效果欠佳，因此，臨床藥物的選用方式，成為近幾年治療多發性骨髓瘤的研究熱點[4-5]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，一方面可以通過抑制白介素-6相關的生長信號，抑制瘤細胞的增生；另一方面可以通過對26S蛋白酶體的蘇氨酸殘基發揮特異性抑制作用，抑制泛素化的蛋白質降解，從而促進腫瘤細胞凋亡。硼替佐米能夠抑制核轉錄因子-B活化從而阻斷血管內皮生長因子促進骨髓中瘤血管形成這一過程，同時通過調節這一類血管內皮生長因子的分泌改善骨髓微環境，發揮抗腫瘤作用。有研究表明，硼替佐米除了具有較強的抗骨髓瘤的作用外，還具有起效快、不良反應少的特點[6-8]，因此被廣泛應用于臨床治療。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，能夠抑制血管的生成和骨髓基質細胞的生長。在多發性骨髓瘤中應用沙利度胺可提高細胞免疫功能，加強對腫瘤細胞的殺傷，促進腫瘤細胞凋亡[6]。在本研究中，沙利度胺聯合PAD方案治療的總有效率為80.00%，具有一定的效果，且表現出較好的安全性。

本研究對納入研究的多發性骨髓瘤患者按照初治性或復發難治性進行劃分，比較二者之間的療效發現，初治組總有效率高于復發難治組，提示沙利度胺聯合PAD方案在初治性多發性骨髓瘤中具有更好的效果。按照化療周期進行劃分發現，化療≥4個周期組總有效率高于化療<4個周期組，提示沙利度胺聯合PAD方案用于較長的化療周期時能更好地緩解病情，提高療效。本研究還存在一些不足，缺少對患者機制的探究且納入的樣本數量較少，可能會對研究結果產生一定的影響。因此，可繼續擴充樣本量，進一步驗證沙利度胺聯合PAD方案在初治性和復發難治性多發性骨髓瘤中的療效差異。

綜上所述，沙利度胺聯合PAD治療初治患者的效果優于復發難治患者，且治療4個周期以上的效果更佳，不良反應主要為全身乏力、惡心嘔吐和血小板減少。