卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及其預(yù)后的影響因素研究

顧寧寧，宋振鑫，王紅梅，杜秀平，韓正祥

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤［1］，其發(fā)病率達(dá)11.6%，死亡率也高達(dá)18.4%［2］，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌患者的85%，其5年生存率僅為16%［3］。盡管近年新的診斷和治療技術(shù)不斷進(jìn)展，但由于肺癌缺乏早期臨床癥狀，故肺癌確診時(shí)患者多處于晚期階段［4］，手術(shù)難以完全切除腫瘤。即使初診時(shí)為肺癌早期，患者也會(huì)很快發(fā)生轉(zhuǎn)移［5］。數(shù)十年來，國內(nèi)外對于晚期NSCLC患者的治療仍以鉑類藥物作為基礎(chǔ)化療藥物，但遺憾的是鉑類藥物的療效欠佳［6］。各種分子靶向治療藥物的出現(xiàn)為相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期肺癌患者帶來了較鉑類化療藥物更好的療效，但晚期肺癌患者中驅(qū)動(dòng)基因突變者僅占20%～30%，大部分患者無法通過靶向治療而獲得更長的生存時(shí)間。因此，改善治療現(xiàn)狀、延長生存時(shí)間是晚期NSCLC患者最迫切的需求。

卡瑞利珠單抗是經(jīng)我國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物之一，其是一款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和治療功能的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一種人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）型單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）［7］。CameL 研究［8］結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療延長了NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（11.3個(gè)月），中位總生存期長達(dá)27.9個(gè)月，該數(shù)據(jù)是截至目前全球同類肺癌免疫治療臨床研究中最長的生存獲益數(shù)據(jù)，為肺癌患者帶來新的希望。目前，卡瑞利珠單抗三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效尚無大型臨床試驗(yàn)報(bào)道。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效及其預(yù)后的影響因素，旨在為晚期NSCLC患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019年5月—2020年10月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者40例，均采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療。40例患者中年齡＜60歲14例（35.0%），≥60歲26例（65.0%）；男性29例（72.5%），女性11例（27.5%）；有吸煙史25例（62.5%）；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分12例（30.0%），1分28例（70.0%）；臨床分期：ⅢB/C期6例（15.0%），Ⅳ期34例（85.0%）；轉(zhuǎn)移類型：肝或腦轉(zhuǎn)移12例（30.0%），其他28例（70.0%）；表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)：突變型9例（22.5%），野生型31例（77.5%）；原發(fā)灶手術(shù)10例（25.0%）；用藥線數(shù)：3線24例（60.0%），＞3線16例（40.0%）；程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）表達(dá)水平：＜50% 21例（52.5%），≥50% 10例（25.0%），未評估9例（22.5%）；病理分型：非鱗癌20例（50.0%），鱗癌20例（50.0%）。本研究已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（倫理號(hào)：XYFY2020-KL215-01）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查確診為晚期（ⅢB／Ⅳ期）NSCLC且具有可測量的病灶者；（2）年齡18～75歲；（3）臨床二線化療方案治療失敗者；（4）ECOG評分為0～1分者；（5）無EGFR、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、ROS等驅(qū)動(dòng)基因突變或使用靶向藥物后產(chǎn)生耐藥及不能耐受者；（6）預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病、不能配合治療者；（2）合并嚴(yán)重臟器功能不全者。

1.3 治療方案 所有患者予以卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，具體如下：卡瑞利珠單抗（蘇州圣地亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg）200 mg靜脈滴注，1次/3周；第1天，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg）260 mg/m2，1次/3周。3周為1個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo) （1）評估患者近期療效和遠(yuǎn)期療效。所有患者治療3個(gè)周期后評估近期療效，參照實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版［9］分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）；并計(jì)算客觀有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease cintrol rate，DCR），其中ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/可評價(jià)患者例數(shù)×100%，DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/可評價(jià)患者例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)為中位PFS，PFS指患者從治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，本組患者隨訪截至2020-12-31。（2）記錄所有患者臨床特征，包括年齡、性別、吸煙史（從未吸煙或既往吸煙數(shù)量＜100支為無吸煙史，既往吸煙數(shù)量≥100支為有吸煙史）、ECOG評分、臨床分期、轉(zhuǎn)移類型、EGFR突變狀態(tài)、原發(fā)灶手術(shù)情況、用藥線數(shù)、PD-L1表達(dá)水平及病理分型；比較不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS。（3）觀察所有患者毒副作用發(fā)生情況，毒副作用分級參照CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)［10］，分為1～5級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示；采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床特征患者的生存曲線，計(jì)算PFS及其95%CI，并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和遠(yuǎn)期療效 40例患者中，CR 0例，PR 20例，SD 9例，PD 11例；ORR為50.0%（20/40），DCR為72.5%（29/40）。40例患者截至隨訪結(jié)束時(shí)共22例出現(xiàn)PD，刪失18例，中位PFS為6.30〔95%CI（5.29，7.31）〕個(gè)月，見圖1。

2.2 不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS比較不同年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、病理分型及有無吸煙史、是否行原發(fā)灶手術(shù)的晚期NSCLC患者中位PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同轉(zhuǎn)移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數(shù)、PD-L1表達(dá)水平的晚期NSCLC患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1、圖2～5。

圖2 不同轉(zhuǎn)移類型的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 2 Survival curve of advanced NSCLC patients with different types of tumor metastasis

圖3 不同EGFR突變狀態(tài)的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 3 Survival curve of advanced NSCLC patients with different EGFR gene status

圖4 不同用藥線數(shù)的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 4 Survival curve of advanced NSCLC patients with different previous chemotherapy regimen

圖5 不同PD-L1表達(dá)水平的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 5 Survival curve of advanced NSCLC patients with different expression level of PD-L1

表1 不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS比較（月）Table 1 Comparison of median PFS in advanced NSCLC patients with different clinical characteristics

2.3 毒副作用 40例患者中出現(xiàn)1～2級反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥23例（57.5%），1～2級血液學(xué)毒性22例（55.0%），1～2級胃腸道反應(yīng)12例（30.0%），1～2級甲狀腺功能減退8例（20.0%，其中5例為亞臨床甲狀腺功能減退），1～2級發(fā)熱5例（12.5%），1～2級神經(jīng)系統(tǒng)損傷5例（12.5%），1～2級肝腎毒性10例（25.0%）；3級血液學(xué)毒性2例（5.0%）。所有患者毒副作用可耐受，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

3 討論

研究表明，相較于化療、放療或靶向治療等針對腫瘤細(xì)胞的治療，ICIs能直接恢復(fù)由腫瘤介導(dǎo)的衰竭宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)［11］。近年國內(nèi)外關(guān)于癌癥免疫治療的各種基礎(chǔ)和臨床研究層出不窮，ICIs作為一個(gè)全新的研究方向和治療領(lǐng)域，已被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的臨床治療，如頭頸腫瘤、黑色素瘤等［12］。

研究表明，針對免疫檢查點(diǎn)程序性死亡1（programmed death 1，PD1）/PD-L1的免疫治療使晚期肺癌患者5年生存率由＜5%提高到26%，其已成為NSCLC患者的一線和二線治療選擇［13-14］。目前，PD-L1抗體度伐利尤單抗、阿特朱單抗和PD-1抗體納武單抗、帕博麗珠單抗均顯示出較好的抗腫瘤效果［15-18］。卡瑞利珠單抗是經(jīng)我國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)PD-1抗體，其作用機(jī)制是與PD-1特異性靶向結(jié)合，從而阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2（programmed death ligand 2，PD-L2）之間的結(jié)合，進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤作用［19-21］。目前，卡瑞利珠單抗的適應(yīng)證包括復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤［22］、晚期肝細(xì)胞癌［23］、晚期食管鱗癌［24］，其聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線方案可治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC［8］。SHR-1210-Ⅲ-307研 究（http://finance.sina.com.cn/stock/hkstock/ggscyd/2020-12-16/doc-iiznctke6852846.shtml）是一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者一線治療的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療相比于單純化療，能延長肺癌患者的PFS（P＜0.05）。

紫杉醇是一種經(jīng)典的抗腫瘤藥物，其在肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了巨大作用［25］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇規(guī)避了紫杉醇本身極難溶于水的問題，以白蛋白作為載體，結(jié)合紫杉醇形成全新的納米顆粒類型制劑［26］，其可大幅度減少紫杉醇帶來的過敏反應(yīng)，且在腫瘤組織中有較高濃度，為癌癥患者帶來明顯的臨床療效及更少的毒副作用［27-28］。

在多種免疫聯(lián)合治療模式中，免疫聯(lián)合化療對于NSCLC患者更具有治療優(yōu)勢。KEYNOTE-042研究［29］結(jié)果顯示，采用免疫單藥與化療治療的患者生存曲線存在交叉，表明小部分患者無法從免疫單藥治療中獲益。但 CameL 研究［8］、KEYNOTE-189 研究［30］、ROSELL等［31］研究均顯示，采用免疫聯(lián)合化療與單純化療的患者生存曲線初期即有明顯差異，提示對于能夠耐受免疫聯(lián)合化療的患者，免疫聯(lián)合化療或是目前最理想的治療方案。本研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，本組患者ORR為50.0%，DCR為72.5%，中位PFS為6.30個(gè)月，與CameL研究［8］結(jié)果一致；本組患者中位PFS與SOCINSKI等［27］開展的白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線方案治療NSCLC的中位PFS（6.3個(gè)月）相當(dāng)，但ORR高于其研究的33%；ALTER0302研究［32］結(jié)果顯示，安羅替尼三線方案治療晚期肺癌的中位PFS為4.8個(gè)月，ORR為10%，分別低于本組患者的中位PFS、ORR。本研究結(jié)果還顯示，不同轉(zhuǎn)移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數(shù)、PD-L1表達(dá)水平的晚期NSCLC患者中位PFS間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ICIs雖為廣大癌癥患者帶來福音，延長了患者的生存時(shí)間，但相伴而來的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs）也給患者帶來很多困擾。irAEs通常可使機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)受累，如皮膚、內(nèi)分泌器官、肝臟等［33］。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，是一種主要發(fā)生于皮膚的irAEs，其病理學(xué)特征是真皮層毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是由血管生成促成劑和抑制劑間的不平衡所致［34］。既往研究表明，單獨(dú)應(yīng)用卡瑞利珠單抗時(shí)，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率可達(dá)66.8%～97.3%［34-37］，而聯(lián)合阿帕替尼或化療可降低反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率［38］。本組患者出現(xiàn)1～2級反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥23例（57.5%），但并未危及患者生命，該癥狀在停藥一段時(shí)間后可自行恢復(fù)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的近期ORR、DCR分別為50.0%、72.5%，中位PFS為6.30個(gè)月；晚期NSCLC患者預(yù)后可能與轉(zhuǎn)移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數(shù)、PD-L1表達(dá)水平有關(guān)。但本研究為回顧性研究，刪失數(shù)據(jù)較多，故卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效尚需要進(jìn)一步證實(shí)。在臨床實(shí)踐中，還是應(yīng)該綜合考慮晚期NSCLC患者的PD-L1表達(dá)水平、驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)、肝/腦轉(zhuǎn)移情況、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等具體情況進(jìn)行臨床決策。

作者貢獻(xiàn)：顧寧寧、韓正祥進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王紅梅進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；顧寧寧、宋振鑫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；顧寧寧進(jìn)行結(jié)果分析與解釋、撰寫論文；宋振鑫進(jìn)行論文的修訂；杜秀平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；韓正祥對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

所有作者聲明不存在利益沖突，本研究與藥品廠家之間無利益沖突。