腦微出血影響因素及其對出血性腦卒中的影響分析

趙宏祥，馬越捷，趙青軍，陶承

腦微出血是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加 權 梯 度 回 波（gradient echo sequence，GRE）序列檢測到小圓形低信號病變，通常伴有含鐵血紅素沉積［1］。國外研究指出，腦微出血的發生與腦卒中存在相關性，其使心血管疾病的發生率增加了3倍，且能預測出血性腦卒中的發生［2］。目前國內關于腦微出血和腦卒中發病之間關系的相關報道較少。研究指出腦微出血和腦卒中發病的危險因素重疊，腦微出血可能增加腦卒中發病風險，但具體機制及兩者間的相關性仍需進一步探究［2］。研究腦微出血和腦卒中的相關性有利于腦卒中的預防和針對性治療，具有非常重要的臨床意義，為了探究腦微出血影響因素及其與出血性腦卒中發病之間的相關性，本研究選取520例進行顱腦CT和MRI檢查的體檢者，并進行長期隨訪，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月—2016年12月于常州市武進中醫醫院進行顱腦CT和MRI檢查的體檢者，依據2013年腦小血管病診治專家共識組制定的《腦小血管病的診治專家共識》［3］中腦小血管病影像診斷標準，由本院兩位影像科醫師共同完成影像圖片判讀，將患者分為腦微出血組和無腦微出血組。診斷標準具體為：

MRI T2加權GRE序列或磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上黑色信號病灶，圓形或卵圓形，無周圍水腫現象。同時除外軟腦膜血管、鐵或鈣沉積、創傷性彌漫軸索損傷或其他類似信號結構。納入標準：（1）有完整的人口統計學、臨床病史、影像學（必須含有MRI T2加權GRE序列或SWI序列）以及實驗室檢查的資料；（2）對本研究知情同意，并愿意配合本研究。排除標準：（1）入院前3個月內有腦部疾病，包括原發性出血性腦卒中或各種原因所致的繼發性出血性腦卒中，如創傷所致腦出血，或有出血性腦卒中病史；（2）中毒、感染、腫瘤等非血管性因素造成的神經系統損傷；（3）伴有惡性腫瘤或臟器功能障礙。本研究經過常州市武進中醫醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：125689）。

1.2 方法

1.2.1 試驗分組 共收集到有MRI T2加權GRE序列或SWI序列影像學資料的患者849例，其中261例無法獲得準確臨床資料予以剔除，42例中途退出，26例失訪。最終納入患者520例，其中119例影像學結果提示有腦微出血為腦微出血組，401例未見腦微出血為無腦微出血組。

1.2.2 研究方法 收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、體質指數、吸煙史（連續或間斷吸煙6個月以上，每天吸煙數量在10支以上為有吸煙史）、飲酒史（乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，連續或間斷飲酒6個月以上為有飲酒史）、規律體育鍛煉（每周運動2次或以上，每次運動時間＞30 min）情況，高脂血癥〔總膽固醇＞5.17 mmol/L（200 mg/dl）或三酰甘油＞2.3 mmol/L（200 mg/dl）［4］〕、高血壓〔收縮壓＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或收縮壓＞90 mm Hg［5］〕、偏頭痛（無先兆偏頭痛和伴典型先兆的偏頭痛［6］）、心血管疾病（冠心病、高血壓導致的心臟缺血性或出血性疾病）病史及同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平。同型半胱氨酸的檢測采用化學發光微粒子免疫檢測法（試劑盒購于Abbott GmbH &Co.KG，進口產品注冊標準YZB/ABBOTT-IA-009），血脂檢測試劑盒購于盈東生物技術（北京）有限公司〔注冊號國食藥監械（進）字2004第3402294號〕，血糖指標檢測試劑盒購于四川邁克生物科技股份有限公司〔川食藥監械（準）字2012第2400218號，GODPAP法〕。

1.3 隨訪 對患者進行長期隨訪觀察，隨訪時間3～7年，平均隨訪時間（5.0±1.1）年，隨訪截至2020年1月，隨訪方法以門診隨訪為主，隨訪結局事件為出血性腦卒中，出血性腦卒中影像學診斷標準為顱腦CT示血腫灶為高密度影，邊界清楚，CT值為75～80 Hu；在血腫被吸收后顯示為低密度影。通過顱腦CT影像圖譜，可使用簡易公式估算血腫量〔血腫量=0.5×最大面積長軸（cm）×最大面積短軸（cm）×層面數，掃描層厚1 cm〕［7］。同時結合患者的臨床特征和體格檢查確診。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；利用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評價年齡預測腦微出血的價值；腦微出血和出血性腦卒中的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 無腦微出血組與腦微出血組患者一般資料比較 無腦微出血組與腦微出血組患者性別、體質指數、吸煙史、飲酒史、高脂血癥病史、偏頭痛病史及總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；腦微出血組患者年齡大于無腦微出血組，規律體育鍛煉者所占比例少于無腦微出血組，有高血壓、心血管疾病病史者所占比例多于無腦微出血組，同型半胱氨酸水平高于無腦微出血組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 無腦微出血組與腦微出血組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between cerebral microbleeds group and non cerebral microbleeds group

2.2 年齡預測腦微出血的價值 ROC曲線分析結果顯示，年齡預測腦微出血的曲線下面積為0.833〔95%CI（0.794，0872）〕，約登指數最大時，年齡為55歲，其判斷患者發生腦微出血的靈敏度為75.6%，特異度為72.8%，見圖1。

圖1 年齡預測腦微出血的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age the occurrence of cerebral microbleeds

2.3 腦微出血影響因素分析 以腦微出血情況（賦值：無=0，有=1）為因變量，以單因素分析差異有統計學意義的指標〔年齡（賦值：＜55歲=0，≥55歲=1）、規律體育鍛煉情況（賦值：否=0，是=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、心血管疾病病史（賦值：無=0，有=1）、同型半胱氨酸水平（賦值：實測值）〕為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、規律體育鍛煉、高血壓病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平是腦微出血的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cerebral microbleeds

2.4 無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者一般資料比較 隨訪期間發生出血性腦卒中77例為出血性腦卒中組，未發生出血性腦卒中443例為無出血性腦卒中組。無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；出血性腦卒中組患者年齡、體質指數大于無出血性腦卒中組，規律體育鍛煉者所占比例少于無出血性腦卒中組，有吸煙史、飲酒史及高脂血癥、高血壓、偏頭痛、心血管疾病病史者所占比例多于無出血性腦卒中組，同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平高于無出血性腦卒中組，高密度脂蛋白膽固醇水平低于無出血性腦卒中組，腦微出血發生率高于無出血性腦卒中組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data between hemorrhagic stroke group and non hemorrhagic stroke group

2.5 出血性腦卒中影響因素分析 以出血性腦卒中情況（賦值：無=0，有=1）為因變量，以單因素分析差異有統計學意義的指標〔年齡（賦值：＜55歲=0，≥55歲=1）、體質指數（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、規律體育鍛煉情況（賦值：否=0，是=1）、高脂血癥病史（賦值：無=0，有=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、偏頭痛病史（賦值：無=0，有=1）、心血管疾病病史（賦值：無=0，有=1）、同型半胱氨酸（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、高密度脂蛋白膽固醇（賦值：實測值）、低密度脂蛋白膽固醇（賦值：實測值）、空腹血糖（賦值：實測值）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）水平、腦微出血情況（賦值：無=0，有=1）〕為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、規律體育鍛煉、高血壓病史、同型半胱氨酸水平、腦微出血是出血性腦卒中的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 出血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hemorrhagic stroke

3 討論

無癥狀性腦血管病主要包括靜默型腦梗死以及腦微出血，可能為血管源性的白質病變。盡管靜默型腦梗死無臨床癥狀，但既往研究顯示，其與腦卒中風險增加相關［8-9］。腦微出血為另一種無癥狀性腦血管病，同樣會增加出血性腦卒中的復發風險，且增加其致殘概率。腦微出血容易在MRI T2加權GRE序列圖像上被發現，表現為微小的圓形暗信號。腦微出血的發生會影響患者的認知功能［10］。腦微出血時血液成分從脆弱的微血管壁處外滲，以脂質透明病和周圍的巨噬細胞堆積為特征［11］。目前關于腦微出血的危險因素研究較少，為了探究影響中國人群腦微出血的因素及腦微出血與出血性腦卒中是否具有相關性，開展了本研究。

本研究結果提示：年齡增長、無規律體育鍛煉、高血壓病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平升高為腦微出血的危險因素。隨著年齡的增長，血管逐漸硬化，彈性降低，小血管容易發生破損，引發出血。體育鍛煉可改善心腦血管疾病進展，還可改善認知功能，規律的體育鍛煉能增強心臟功能、改善微循環、增加腦血流量，預防腦血管疾病的發生，故是腦微出血的保護因素［12-13］。血管內的長期高壓可能引發玻璃樣變，纖維組織取代血管平滑肌，更容易發生破裂［14］。腦微出血發生的重要原因是長期高血壓導致的動脈粥樣硬化狹窄，從而導致大腦的血液供應不足。血壓升高可導致全身小動脈痙攣，導致血管壁受損、血管壁彈性下降和血管硬化，而腦動脈硬化易引起腦出血、腦梗死等［15］。同型半胱氨酸水平升高是腦血管和心血管動脈粥樣硬化閉塞性疾病的獨立危險因素，60.6%的缺血性腦卒中患者出現同型半胱氨酸水平升高［16］。同型半胱氨酸可促進血管平滑肌細胞增殖，加速動脈粥樣硬化形成，加重神經功能缺損，同時同型半胱氨酸氧化還會產生過氧化物等毒性物質，可進一步損傷血管內皮細胞，進而破壞內皮細胞。上述結果提示規律體育鍛煉、血壓維持在正常水平并控制同型半胱氨酸水平可能降低腦微出血發生和進展，但仍需進一步研究證實。

腦微出血的發生還與各種血管危險因素密切相關，有研究表明，腦淀粉樣血管病為血管危險因素的重要影響因素［17-18］。高血壓患者的腦出血部位通常傾向淀粉樣改變的微血管。而同型半胱氨酸對腦微出血的影響在其他年齡層也有報道，VERMEER等［16］研究選取鹿特丹1 077例年齡在60～90歲的患者，對其進行了MRI檢查，發現血漿同型半胱氨酸水平＞11.5 μmol/L的患者更容易發生腦血管性疾病，而且出血性腦卒中的風險隨同型半胱氨酸水平的升高而增加。本研究結果與上述研究結果一致。

本研究證實，腦微出血是出血性腦卒中的危險因素，提示腦微出血患者發生出血性腦卒中的概率增加，應引起臨床醫生的密切關注，密切監測腦微出血患者病情，早期預防和發現出血性腦卒中。目前腦微出血引發出血性腦卒中的相關機制報道少見，本研究僅初步提出腦微出血是出血性腦卒中的危險因素，仍需進一步探索腦微出血引起出血性腦卒中的具體機制。

本研究局限性：本研究為單中心研究，病例數少，納入可能影響腦微出血和出血性腦卒中的因素不足，隨訪尚有待于進一步提高。本研究中，終點事件均為出血性腦卒中，未觀察到缺血性腦卒中患者，也未觀察到缺血性腦卒中后出血患者。出血性腦卒中的發病機制尚未明確，觀察腦微出血對出血性腦卒中發病的影響具有重要臨床意義，腦微出血影響出血性腦卒中發生的具體機制仍待進一步深入研究。

綜上所述，年齡≥55歲、無規律體育鍛煉、高血壓病史、同型半胱氨酸水平升高為腦微出血的危險因素，同時腦微出血會增加出血性腦卒中的發生風險。

作者貢獻：趙宏祥進行文章的構思與設計，撰寫論文，對文章整體負責、監督管理；趙宏祥、趙青軍、陶承進行研究的實施與可行性分析；趙宏祥、馬越捷、趙青軍、陶承進行資料收集；趙宏祥、馬越捷進行資料整理，論文的修訂；馬越捷、陶承進行統計學處理；趙青軍負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。