白光內鏡、放大內鏡及放大內鏡聯合窄帶成像技術對早期胃癌的診療價值

吳義娟，陳現亮，周勝云，李增魁，李勝棉

胃癌是臨床常見的一種消化系統惡性腫瘤，是導致癌癥相關死亡的第二大原因，其發病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤第二［1］。研究表明，胃癌患者預后與診療時機密切相關，其中進展期胃癌患者術后5年生存率低于20%，且生活質量差［2］，而早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者預后相對良好，經積極治療后其5年生存率可高達90%以上［3］。因此，早期診療對胃癌患者預后極其關鍵。然而，多數EGC患者僅表現為上腹部輕微不適癥狀，且目前尚無高靈敏度的血清腫瘤標志物可輔助診斷。據統計，目前我國EGC檢出率不足10%，遠低于日本（70%）及韓國（50%）［4］。因此，如何提高我國EGC檢出率是目前醫學領域亟待解決的重要問題。傳統高清白光內鏡是臨床應用最廣泛的一種內窺鏡檢查方式，但其無法檢測并勾畫出有細微改變的胃黏膜邊緣，這可能也是內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）及內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）無法徹底治愈EGC的原因。與傳統高清白光內鏡相比，放大內鏡（magnifying endoscopy，ME）能更清晰地顯示胃黏膜表面的微結構，且與窄帶成像技術（narrow-band imaging，NBI）結合可更好地區分病灶與周圍正常組織的結構及形態差異［5］。有研究表明，ME聯合NBI對EGC患者的檢出率優于傳統高清白光內鏡檢查［6-10］，但與白光內鏡、ME相比，ME聯合NBI診斷的確切靈敏度、特異度及正確率尚不完全清楚。本研究旨在探討ME聯合NBI對EGC的診斷價值，以期為內鏡醫生診斷EGC及治療方案的制定提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月—2019年5月邢臺市人民醫院收治的疑似EGC患者1 225例。納入標準：（1）年齡＞40歲且無明顯腹部不適癥狀者；（2）有食欲不振、消化不良等胃腸道癥狀者；（3）因腸上皮化生或慢性萎縮性胃炎而進行內鏡檢查者；（4）胃鏡顯示胃部病變者；（5）經胃鏡活檢、ESD后病理檢查者。排除標準：（1）進展期胃癌者：（2）曾接受過胃部手術治療者。本研究經邢臺市人民醫院倫理委員會審核通過，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 內鏡檢查及診斷 患者行內鏡檢查前約30 min口服祛黏液劑鏈霉蛋白酶（北京泰德制藥股份有限公司生產，國藥準字H20110030）20 000 U+碳酸氫鈉散（北京泰德制藥股份有限公司生產，國藥準字H20110030）1 g+飲用水50 ml的混合劑及祛泡劑二甲硅油（自貢鴻鶴制藥有限責任公司生產，國藥準字H51023869）8 ml，而后囑患者在檢查床上翻滾10～15 min，給予鹽酸達克羅寧（揚子江藥業集團有限公司生產，國藥準字H20041523）10 ml行咽部麻醉，并靜脈注射東莨菪堿丁溴胺（北京紫竹藥業有限公司生產，國藥準字H33021318）20 mg以減少胃痙攣。患者均應用上消化道變焦內窺鏡（日本奧林巴斯，型號：GIF-H260Z）進行檢查，在鏡頭前安裝柔軟的黑色帽（日本奧林巴斯，型號：MAJ-1990），黑色帽可固定內鏡前端與目標黏膜間的焦距為3 mm，使內鏡醫師在最大放大倍數下仍能獲得穩定、清晰的圖像。首先，患者采用白光內鏡檢查，以獲取目標黏膜的外觀；而后采用ME觀察目標黏膜的微結構（包括表面微結構及微血管形態）；再切入ME聯合NBI模式進一步觀察目標黏膜，并用活檢鉗采集目標黏膜標本。記錄并存儲每種內鏡檢查方法獲取的病變圖像。

1.3 內鏡圖像評價 由兩位經驗豐富的內鏡醫師根據每種內鏡檢查方式記錄的圖像（如白光內鏡圖像）對胃部病變進行診斷，如出現意見不統一則請教第三位內鏡醫師進行診斷。

1.4 診斷方法 （1）對于白光內鏡檢查獲得的圖像，主要根據目標黏膜的色澤及形態進行診斷，若黏膜顏色發生改變（如發紅、蒼白或顏色對比明顯），表面凹凸不平，病變邊緣不規則則視為癌性病變。（2）對于ME及ME聯合NBI獲得的圖像，采用YAO等［11］制定的vs分類系統，根據目標黏膜的微結構及微血管形態進行診斷，將具有不規則微血管形態及邊界的胃黏膜和/或不規則表面微結構及邊界的胃黏膜視為癌性病變。（3）組織病理學診斷：將從目標黏膜鉗取的活檢標本即刻置于10%中性福爾馬林固定液中固定24 h，由經驗豐富的病理學醫師對活檢標本進行組織病理學診斷，根據消化道上皮性腫瘤新國際分類（維也納分類）標準［12］將病理診斷為慢性胃炎、慢性胃炎伴腸上皮化生及低級別瘤變（C3）視為非癌性病變，高級別瘤變及非浸潤性腫瘤性病變（C4及C5）定義為EGC。

1.5 觀察指標 （1）記錄患者臨床特征，包括性別、年齡、病變部位及病理診斷。（2）以目標黏膜的組織病理學診斷作為診斷EGC的“金標準”，分析白光內鏡、ME及ME聯合NBI診斷EGC的正確率、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。（3）分析EGC患者的臨床特征及病理特征，包括性別、病變部位、治療方式、分化程度、浸潤深度、鏡下分型、微腺管分型及微血管分型。根據胃小凹Sakaki分型法［13］將本組EGC患者在ME聯合NBI下的微腺管分型分為Ⅳ型（卵圓狀或斑塊狀）、Ⅴ型（絨毛狀）、Ⅵ型（微腺管形態不規則，排列紊亂，甚至破壞、消失），見圖1。參考YOKOYAMA等［14］研究的分類法將本組EGC患者在ME聯合NBI下的微血管分型分為網格型（fine-network pattern，FNP）、小葉內環型1（intra-lobular loop pattern 1，ILL-1）、小葉內環型2（intra-lobular loop pattern 2，ILL-2）、螺旋型（corkscrew pattern，CSP），見圖2。

圖1 本組EGC患者ME聯合NBI下微腺管分型Figure 1 Microsurface patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

圖2 本組EGC患者ME聯合NBI下微血管分型Figure 2 Microvascular patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

1.6 統計學方法 采用IBM SPSS統計學軟件（Version 23.0）進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征 所有患者中，男647例，女578例；年齡43～78歲，平均年齡（63.4±13.6）歲；病變部位：賁門640例，胃竇357例，胃體228例；病理診斷：EGC 86例（7.02%），低級別瘤變（C3）210例（17.04%），慢性胃炎伴腸上皮化生426例（34.77%），慢性胃炎503例（41.06%）。

2.2 白光內鏡、ME及ME聯合NBI對EGC的診斷價值 以組織病理學診斷結果為“金標準”，白光內鏡、ME及ME聯合NBI對EGC的診斷靈敏度分別99.1%、98.8%、98.6%，特異度分別為70.9%、81.4%、87.2%，正確率分別為97.1%、97.6%、97.8%，見表1～2。

表1 不同內鏡檢查方法診斷EGC的四格表（例）Table 1 Four-grid table for diagnosis of EGC by different endoscopic methods

表2 不同內鏡檢查方法對EGC的診斷價值（%）Table 2 Diagnostic value of different endoscopic methods in EGC

2.3 EGC患者臨床及病理特征 86例EGC患者中，男55例，女31例；病變部位：賁門43例（50.0%），胃竇27例（31.4%），胃體16例（18.6%）；治療方式：ESD 56例（65.1%），外科手術30例（34.9%）；分化程度：分化型62例（72.1%），未分化型24例（27.9%）；浸潤深度：黏膜內68例（79.1%），黏膜下18例（20.9%）；鏡下分型：隆起型33例（38.4%）（以巴黎分型0～Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱa+Ⅱc型為主）和平坦型或凹陷型53例（61.6%）（以Ⅱb型和Ⅱc型為主）；微腺管分型：Ⅳ型25例（29.1%），Ⅴ型10例（11.6%），Ⅵ型51例（59.3%）；微血管分型：FNP 18例（20.9%），ILL-1 18例（20.9%），ILL-2 27例（31.4%），CSP 23例（26.7%）。

2.4 EGC患者ME聯合NBI下微腺管分型與其臨床病理特征的關系 不同病變部位、浸潤深度及鏡下分型的EGC患者微腺管分型比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；未分化型EGC患者的微腺管分型較分化型者明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同臨床病理特征的EGC患者微腺管分型比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of microtuble types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

2.5 EGC患者ME聯合NBI下微血管分型與其臨床病理特征的關系 不同病變部位的EGC患者ME聯合NBI下微血管分型比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同分化程度、鏡下分型的EGC患者ME聯合NBI下微血管分型比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同臨床病理特征的EGC患者微血管分型比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of microvascular types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

3 討論

早期診斷及治療與胃癌的治愈率密切相關。內鏡檢查是全球公認的診斷EGC的主要方法。但在胃腫瘤進展至晚期前，傳統白光內鏡檢查很難發現如胃小凹排列紊亂等早期病理改變。醋酸染色、靛胭脂染色等色素內鏡的應用雖有助于診斷較小的胃部病變［15-16］，但耗時較長，而ME聯合NBI無需使用染色劑即可清晰地觀察到胃部病變表面的微結構及微血管形態。ME最高分辨率為6～9 μm，能清晰地顯示胃小凹形態，識別淺表病變，進而提高淺表病變檢出率［17-18］。NBI是使用特殊濾光器替代傳統的寬帶濾光器，在限定波長光的同時僅留下紅、綠、藍三種色，增強了血管與周圍組織黏膜的對比，進而可清晰地顯示出病變的微血管結構，進而提高目標黏膜靶向活檢的準確性。既往關于白光內鏡、ME及NBI對EGC診斷價值的研究較多［6-10］，但樣本量少且未進行白光內鏡與ME的比較。EGC檢出率的升高很大程度上得益于內鏡檢查技術（包括ME及NBI）的發展，使內鏡醫師能直觀地觀察到胃部淺表病變的微結構，DIXON［12］基于表面微結構及微血管形態提出了vs分類系統，在該系統中，不規則的表面微結構及存在邊界線和/或不規則的微血管形態及存在邊界的病變被認為是癌變，本研究也是根據這一標準評估不同內鏡檢查方法對EGC的診斷價值。

本研究結果顯示，白光內鏡診斷EGC的靈敏度及陽性預測值均＞97%，表明針對胃部目標黏膜，若其在白光內鏡下未檢測出異常，則提示該目標黏膜極可能尚未發生癌變。另外，白光內鏡診斷EGC的正確率為97.1%，表明白光內鏡診斷EGC的正確率也較高，且白光內鏡使用方便，無需其他特殊設備，因此臨床常推薦白光內鏡作為篩查EGC的首選。由于ME聯合NBI可清晰地顯示胃黏膜病變組織表面微結構及微血管形態，有助于內鏡醫師進一步觀察病變微結構［19］，進而確定其與正常組織的邊界［20］，評價病變分化程度，進而選擇正確的治療方案。

本研究選擇胃小凹Sakaki分型法評估病變的微腺管形態。相關研究顯示，EGC患者微腺管形態主要分為Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型［21］。國外研究表明，EGC病灶分化程度可影響ME聯合NBI下微腺管分型［22-23］。本研究結果顯示，未分化型EGC患者的微腺管分型較分化型EGC患者明顯。在病理學上，分化型胃癌細胞仍形成腺管樣結構，而未分化型胃癌細胞不形成腺管樣結構，前者組織結構異型性不明顯，而后者在ME聯合NBI下表現為腺管破壞、消失。

ME聯合NBI下EGC微血管形態學表現有助于病灶類型的診斷［17，24-25］。筆者選擇 YOKOYAMA 等［14］報道的新的微血管分類系統，該分型方法綜合考慮了EGC微腺管和微血管形態結構特點［26］，將EGC患者ME聯合NBI下微血管分型分為FNP、CSP、ILL-1及ILL-2。本研究結果顯示，不同分化程度、鏡下分型的EGC患者ME聯合NBI下微血管分型比較差異有統計學意義，其中近50%的分化型患者的微血管分型為ILL-1或ILL-2；24例未分化型患者中，ILL-2者占41.7%，CSP者占45.8%。因此，未分化型EGC患者多表現為較差血管型（ILL-2、CSP），而分化型患者多表現為豐富的血管型（FNP、ILL-1）。反之，FNP和ILL-1可預測分化型EGC，CSP預測未分化型EGC。另外，FNP主要見于隆起型病變，CSP、ILL-2主要見于平坦型和凹陷型病變，ILL-1在所有類型病變中均可見。本研究結果還顯示，不同病變部位的EGC患者微腺管分型比較差異無統計學意義，與國外研究結果一致［27］，分析原因為在EGC發生發展過程中，發生癌變可能是微腺管，而微血管可能是被異形的微腺管擠壓而發生形態結構異常，但該結果是否與本研究采用的微血管分型方法有關尚無法確定。

綜上所述，白光內鏡檢查便捷且診斷正確率高，可作為內鏡醫師篩查EGC的首選檢查，而ME及ME聯合NBI對EGC的診斷靈敏度及正確率均較高，且ME聯合NBI有助于內鏡醫師更清楚地觀察并準確描述目標病變黏膜微腺管及微血管形態，更有助于制定內鏡下或外科手術治療方案。

本研究仍存在一定局限性：首先，本研究的內鏡圖像僅由兩位內鏡醫師進行診斷，而非檢查過程中的實時評估，因此本研究數據可能無法直接用于臨床實踐；此外，本研究對象口服藥物有祛除黏液的混合物，使內鏡下視野清晰，但并非所有內鏡中心均能做到；其次，低級別瘤變等癌前病變目前尚無公認的診斷標準，本研究僅分析了3種內鏡檢查方式對高級別瘤變及非侵襲性胃癌等癌前病變的差異，并未研究低級別瘤變癌前病變情況；最后，本文參考的新型微血管放大分型，提示了EGC的一些組織學亞型，但不能識別黏膜下癌與覆蓋在正常非腫瘤性黏膜上的病變。由于EGC樣本量較少，對病變的微血管分型與臨床病理特征的關系未進一步行多因素分析，今后我們將繼續擴大樣本量，行進一步分析。

作者貢獻：李勝棉進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；吳義娟、陳現亮進行數據收集、整理、分析；周勝云、李增魁進行結果分析與解釋；吳義娟撰寫論文。

本文無利益沖突。