經皮膽道支架植入治療惡性膽道梗阻術后并發膽道感染相關因素臨床分析

張業坡 曹玲 胡紅杰

惡性膽道梗阻是一系列由惡性腫瘤（膽道系統惡性腫瘤、胰腺癌、壺腹部癌、十二指腸乳頭部癌、肝癌、結直腸癌及轉移性癌等）直接或間接侵犯膽道繼發膽汁排泄不同程度受限的機械性梗阻[1]。常規表現有血膽紅素進行性增高、持續性黃疸及膽道系統擴張等。經皮經肝膽道支架植入術作為目前治療失去外科手術機會的惡性膽道梗阻患者的主要姑息性治療方法，在膽道減壓、引流方面療效顯著，得到臨床認可。膽道感染作為經皮膽道支架術后早期（≤ 30 d）發生率很高的常見并發癥之一一直備受關注和重視，相關文獻中可高達20%以上，其中重癥感染可導致患者死亡。國內外目前針對經皮經肝膽道支架植入術后并發膽道感染的相關影響因素研究不多，同時也沒有統一意見，如何減少經皮經肝膽道支架術后膽道感染發生率仍然是目前以及今后臨床上亟待解決的難題。因此，我們總結回顧本中心近年來相關手術病例，進一步研究并挖掘與經皮經肝膽道支架植入術后并發膽道感染密切相關的影響因素，以期在今后臨床工作中降低患者術后感染率及病死率，提高惡性梗阻患者生活質量。

資料與方法

一、臨床資料

2015年1月—2019年8月在我院行經皮經肝膽道支架植入術的患者共84例，排除患者15例（詳見圖1）。納入標準：（1）患者臨床資料（臨床表現、實驗室檢查、影像學表現等）綜合診斷符合膽道惡性梗阻；（2）患者術前無臨床證據支持存在膽道感染；（3）患者失去外科手術機會，并首次行膽道支架植入；（4）預估生存期＞ 1個月。排除標準：（1）術后有其他系統或臟器感染證據；（2）術后并發臟器衰竭導致生存期≤ 1個月；（3）術后隨訪相關醫療資料不足或缺失。最終納入此研究患者共69例（支架并125I粒子條植入患者26例，單純裸支架植入患者43例）。

圖1 兩組經皮膽道支架術后患者入組流程圖

二、簡要手術方法

常規取仰臥位后消毒鋪巾，B超定位體表穿刺點并局麻，21G千葉針（Argon Medical Devices，美國）穿刺肝內膽管，確認針尖位于膽管內即退出針芯，見膽汁溢出后注入1∶1稀釋對比劑，透視下觀察針尖位置并初步明確膽管擴張程度及部位，交換置入穿刺鞘、泥鰍導絲及5F單彎導管，通過導絲將導管經過梗阻部位成功進入十二指腸后造影，測量梗阻長度、梗阻兩端膽管內徑。根據梗阻程度決定是否需要行球囊擴張術（見圖2A）。如果不需要粒子支架則通過導絲單純釋放膽道裸支架（見圖2B、2C）。若需同步植入裸支架及125I粒子條，則需換6F導引導管并置入雙導絲系統，透視確認位置后沿導絲分別同步植入相應規格125I粒子條及普通膽道支架，確認二者均位于膽道梗阻段并相互重疊后造影確定支架形態及位置滿意，可見膽道及十二指腸顯影（見圖2D），交換置入經皮經肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）引流管，造影確定位置良好，膽汁引流暢，引流管皮膚端固定后包扎，聯系送病房。

圖2 不同支架植入方式及其手術過程

術后觀察記錄膽汁引流情況；若提示膽道感染出現，及時抗感染，可能情況下予以膽汁及血培養。術后膽道感染是指術后1個月內出現血炎性指標（主要是白細胞）持續性增高、發熱、膽汁培養陽性（有條件患者），同時可伴有肝區周圍疼痛或黃疸持續進展，并排除其他臟器感染。

三、資料搜集

由1名經過嚴格培訓的臨床醫師進行病例資料搜集，并且由另1名臨床醫師監督核對，確保準確。臨床資料歸納后被分為以下兩大類。患者因素：性別、年齡、引起梗阻的腫瘤類型、梗阻類型（低位或高位梗阻）、伴隨疾病（糖尿病）、術前是否行PTCD、術前是否有膽腸吻合史、術前肝功能、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）以及術前腫瘤指標CA199。手術因素：支架類型（125I粒子支架或普通金屬支架）、粒子數量、手術操作時間、術中是否并發膽道出血、術后支架通暢時間（≤ 1個月或＞1個月）以及術前有無預防性使用抗生素。

術后隨訪時間點為術后7～14 d、30 d，由1名經過訓練的臨床醫師進行門診或電話隨訪。若患者失去聯系或隨訪醫療資料不完整則為失訪。根據患者術后1個月之內是否并發膽道感染分成兩組（膽道感染組和非膽道感染組）。

四、統計學分析

使用統計學軟件SPSS 21.0進行分析；計量資料行獨立樣本t檢驗，計數資料行卡方檢驗或費希爾精確概率法；運用二元Logistic多因素分析評估上述比較中得出的獨立危險因素；最后對獨立危險因素繪制ROC曲線檢驗影響效能，并取最佳界值；P＜ 0.05為差異存在統計學意義，并取其95%可信區間。

結 果

入組患者69例（男性39例，女性30例），年齡范圍31～87歲，平均（64 ± 14）歲。其中膽道感染組17例（24.64%），非膽道感染組52例（75.36%）。兩組病例在膽道支架植入術前基本資料對比基線水平相似，無顯著統計學差異。（見表1）

一、術后膽道感染相關因素分析

單因素分析結果顯示，結直腸癌（P= 0.018）、支架類型（P= 0.038）、粒子數量（P= 0.028）、手術操作時間（P= 0.007）、術中是否并發膽道出血（P= 0.003）、術后支架通暢時間（P= 0.025）與術后膽道感染相關，差異有統計學意義。而其余因素均無顯著統計學差異。（見表2）

表2 患者術后膽道感染危險因素的單因素比較分析

經皮膽道粒子支架植入術中125I粒子支架組內單獨分析結果顯示，粒子數量（P= 0.048）、手術操作時間（P= 0.001）差異有統計學意義，證明與術后膽道感染呈正相關。（見表3）

表3 125I粒子支架組內術后膽道感染與粒子數量、操作時間比較分析

二、多因素分析

將單因素分析中得出的5個相關因素（支架類型、粒子數量、手術操作時間、術中是否并發膽道出血、術后支架通暢時間）和可能被認為與術后膽道感染潛在相關的其他因素進行二元Logistic回歸分析，尋找獨立影響因素，結果顯示：手術操作時間（OR= 1.040，B = 0.039，P= 0.043）是術后膽道感染的獨立危險因素。（見表4、5）

表4 Hosmer 和 Lemeshow 檢驗（擬合優度分析）

表5 二元Logistic多因素回歸分析

對分析得出的獨立危險因素（手術操作時間）繪制ROC曲線，并選取最佳界值，得出最佳手術操作時間為43 min。（見圖3、表6）

圖3 手術操作時間（min）ROC曲線圖

表6 手術操作時間（min）ROC曲線效能及最佳界值

討 論

雖然經皮經肝膽道支架植入術后并發膽道感染是膽道惡性梗阻患者術后常見并發癥之一，但患者同時也可因為重癥膽道感染而致命[2]。研究結果表明，膽道感染更易發生于惡性腫瘤患者[3]，考慮可能跟此類患者機體正常免疫功能和抵抗能力不同程度受損下降有關，再加上膽道梗阻繼發高膽紅素血癥引起細胞毒性反應加劇，使細胞防御力破壞雪上加霜。隨著膽道惡性腫瘤患者越來越多被發現，大部分患者又無法外科手術治療，使膽道支架應用日益廣泛，同時也帶來了膽道感染的高發病率和死亡率，因此進一步尋找經皮膽道支架植入術后并發膽道感染的危險因素仍然是今后臨床和科研工作的重要部分。

根據既往經驗和文獻報道，行膽腸吻合術后患者由于解剖和生化因素改變，會提高膽道逆行感染發生率；本研究中沒有差異，考慮跟患者行膽腸吻合術時間過長，患者行膽道支架植入術前吻合口已經復發轉移或者不同程度侵犯再次繼發膽道惡性梗阻，所以有無膽腸吻合史對術后感染發生率無明顯差異性改變。

本研究中單因素分析顯示，結直腸癌繼發惡性膽道梗阻、支架類型、粒子數量、手術操作時間、術中是否并發膽道出血、術后支架通暢時間與經皮膽道支架植入術后膽道感染相關；經皮膽道粒子支架植入術中125I粒子支架組內單獨分析結果顯示，粒子數量、手術操作時間與術后膽道感染呈正相關。這些相關因素大部分在過去的報道中并未被列為危險因素，本研究分析認為：結直腸癌繼發惡性膽道梗阻，多為結直腸癌轉移或右半結腸癌直接侵犯鄰近膽道后繼發的膽道惡性梗阻，此因素在本研究中兩組存在差異，考慮可能跟結直腸癌繼發的膽道惡性梗阻、細胞免疫力和防御功能較其他惡性腫瘤受損更加顯著有關，具體需要腫瘤學及免疫學相關研究進一步證實。

經皮膽道粒子支架術后并發膽道感染發生率高于普通裸支架，且隨著125I粒子數量增加（所有支架植入患者比較及單純125I粒子支架植入患者組內比較均保持一致）感染率隨之增加，術中125I粒子條植入手術程序和難度明顯增加，經常需要反復操作，會一定程度增加手術時間，125I粒子在膽道內持續內照射會對膽道壁產生不同程度的損傷[4]，膽道防御機制和能力不同程度減弱，另外膽道惡性腫瘤及附近部分正常膽道組織內照射后繼發組織細胞壞死可能誘發膽汁及相關壞死因子入血，進一步誘發膽道感染。觀察發現，植入粒子支架患者原發腫瘤多為膽管細胞癌，考慮膽管細胞癌為膽道原發性惡性腫瘤，加之腺癌刺激纖維成分形成，較其他腫瘤間接侵犯膽道導致的膽道狹窄和梗阻嚴重程度更加顯著，即使行球囊擴張并植入支架，術后膽囊擴張程度有限，再狹窄率提高；同時，膽管細胞癌患者一般肝功能較差，膽紅素水平高，上述因素均容易繼發術后膽道感染，這與粒子支架患者術后更易膽道感染結論一致。

術中并發膽道出血，為術中由于穿刺、導絲導管或者支架釋放裝置等介入器械機械性損傷膽道造成，術中即可見血染膽汁，此類情況極易誘發污染膽汁入血，提高了發生膽道感染的風險[5]；術后支架通暢程度與感染正相關[6-8]，術后膽道支架各種原因繼發再次梗阻，膽道壓力再次升高，誘發污染的膽汁入血，與膽道感染最重要的病因膽道梗阻相符。

手術操作時間作為本研究中最終的獨立危險因素，在既往的研究中很少被提及和重視，本研究認為手術操作時間跟醫生診治經驗、操作熟練程度、患者病情復雜程度以及其他不可預料因素均密切相關。不同的術者、不同的手法、不同的患者病情以及術中各種不可預料的事件均可以影響手術操作時間；操作時間越長，患者膽道受損幾率和程度越大，膽道出血風險越高，膽汁入血風險隨之增加，術后并發膽道感染幾率越高。本次繪制手術操作時間ROC曲線診斷準確度較高，診斷有統計學意義，取得界值最佳手術操作時間43 min，可供臨床醫師以后手術參考。

因此，在以后的工作中，盡管膽道粒子支架能夠在解除梗阻、引流減黃的基礎上同時對腫瘤具有一定治療作用[9]，但是我們在選擇支架種類的同時，仍然要進一步評估是否一定需要植入膽道粒子支架，粒子數量選擇如何進行患者個體化最優化，嚴密制定手術方案，熟練手術操作技能，控制手術操作時間，進而達到降低患者術后膽道感染發生率、提高惡性膽道梗阻患者預后和生活質量的目的。

綜上所述，經皮膽道支架植入術后并發膽道感染相關因素眾多[10-18]，仍需要更多大樣本隨機對照研究進一步挖掘有價值的危險因素。