老年肺癌患者肺切除術后血液CRP，D-二聚體，IL-17水平與并發急性呼吸衰竭的相關性研究

毛 俊，王 柯

（1.武漢市優撫醫院檢驗科,武漢 430021；2.武漢市金銀潭醫院北5 病區,武漢 430023）

呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）是肺癌切除術后一種危及生命的并發癥，老年肺癌患者多并發慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以及心血管系統疾病，機體儲備、抵抗力和肺功能低下，術后易發生ARF[1]。ARF 的發生與肺癌術后預后不良有關，流行病學數據顯示入住重癥監護病房的肺癌患者中76%存活，僅35%在出院后6 個月存活[2]。炎性因子參與局部氣道炎癥反應，肺組織、氣管和支氣管損傷過程，引起肺功能進行性下降[3]，導致組織缺血缺氧，誘發代謝紊亂和血液高凝狀態，加重肺組織和呼吸道病變，隨著病情進展可出現彌散性血管內凝血，增加臨床治療難度以及患者死亡率[4]。炎性因子、凝血指標有望成為老年肺癌患者術后ARF 的潛在生物學指標，此次研究選擇C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP），D-二聚體和白介素-17（interleukin-17，IL-17）等指標，皆在探討其與老年肺癌患者肺切除術后并發ARF 的相關性，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究獲得我院倫理委員會批準，選擇2017年6月～2020年7月武漢市優撫醫院收治的311 例老年肺癌患者，納入標準：①行肺癌根治手術治療，術后組織病理學證實為肺癌，符合肺癌診治流程[5]；②術后并發ARF，動脈氧分壓（PaO2）＜60mmHg 和（或）動脈二氧化碳分壓（PaCO2）＞50mmHg[6]；③年齡60 周歲以上。排除標準：①其它部位惡性腫瘤或肺轉移者；②代謝異常引起的高碳酸血癥；③并發自身免疫性疾病，全身性感染性疾病以及血液系統疾病患者。根據術后是否并發ARF將患者分為ARF組（53例）和NARF組（258例），ARF 組：男性33 例，女性20 例，年齡60～71（66.73±3.35）歲。NARF 組：男性152 例，女性106 例，年齡61～70（65.97±3.18）歲，兩組性別，年齡比較無統計學差異（P＞0.05）。患者及其家屬均簽署知情同意書。ARF 組患者均采集橈動脈血進行血氣分析，儀器為GEM Premier3000（美國）全自動床旁血氣分析儀，記錄動脈氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數[PaO2/氧體積分數(FiO2）]。單獨PaO2 ＜60mmHg 定義為Ⅰ型ARF（Ⅰ型ARF 組，19 例），PaO2＜60mmHg且PaCO2＞50mmHg定義為Ⅱ型ARF（Ⅱ型ARF組，34 例）[6]。根據PaO2評估病情嚴重程度，并將患者分為三組，分別為輕度組，PaO240～59mmHg，18 例；中度組，PaO235～39mmHg，20 例；重度組，PaO2＜35mmHg，15 例[7]。

1.2 儀器與試劑 FLUOstar Omega 全自動多功能酶標儀（德國BMG LABTECH 公司），希森美康CS 5100 全自動血凝分析儀，CRP，IL-17 試劑盒購自上海酶聯生物科技公司，批號為20170324，20170502，D-二聚體試劑盒購自上海雙贏生物科技公司，批號為201612371。

1.3 方法 所有患者（ARF 確診后，NARF 組與ARF 組同時）采集清晨空腹靜脈血4.8ml，其中1.8ml加入枸櫞酸鈉抗凝管中混勻常規離心，采用免疫比濁法檢測D-二聚體水平。其余3ml 靜脈血注入干燥試管，凝固后常規離心取上清液上機檢測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CRP，IL-17 水平。

1.4 統計學分析 SPSS 25.0 進行數據分析，正態分布計量資料以均數±標準差(x±s)表示，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。偏態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用wilcoxon 符號秩和檢驗，以率(%)表示計數資料，采用χ2檢驗。二元Logistic 回歸方程分析影響肺癌切除術后呼吸衰竭的危險因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 基線資料比較 見表1。ARF 組PaO2，PaO2/FiO2低于NARF 組，差異具有顯著性統計學意義（t=-39.887，14.242，均P＜0.001），COPD 病史比例，PaCO2高于NARF 組，差異具有顯著性統計學意義（χ2=27.772，P＜0.001）。

表1 兩組基線資料比較[n(%)]

2.2 肺癌切除術后ARF 組和NARF 組患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平比較 見表2。ARF組患者血清CRP，D-二聚體，IL-17 水平均高于NARF 組，差異均具有顯著性統計學意義（均P＜0.001）。

表2 肺癌切除術后ARF 組和NARF 組患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平比較(x±s)

2.3 不同ARF 類型患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平比較 見表3。Ⅱ型ARF 組血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平均高于Ⅰ型ARF 組，差異均具有顯著性統計學意義（P＜0.001）。

表3 不同ARF 類型患者血清CRP，D-二聚體IL-17 水平比較(x±s)

2.4 不同程度ARF 患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平比較 見表4。重度組血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平高于中度和輕度組，差異均具有統計學意義（t=3.121，9.327，2.870；25.337，10.385，12.331；P=0.004，0.000，0.007，0.000，0.000，0.000），中度組血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平高于輕度組，差異具有統計學意義（t=4.717，3.228，3.752，P=0.000，0.003，0.001）。

表4 不同呼吸衰竭程度患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平比較(x±s)

2.5 肺癌術后并發ARF 的因素分析 見表5。納入CRP ，D-二聚體，IL-17，COPD 病史（賦值：1=否，2=是），手術方式（賦值：1=保留肺組織解剖性肺切除，2=解剖性肺切除術）為自變量，建立肺癌術后并發ARF 二元Logistic 回歸方程，逐步法排除無關變量（入=0.05，出=0.1），最終高水平CRP ，D-二聚體，IL-17 以及COPD 疾病史是肺癌術后并發ARF 的危險因素（均P＜0.01）。

表5 肺癌術后并發ARF 的二元Logistic 回歸方程

3 討論

肺癌患者多并發COPD，確診前已經出現肺功能下降，肺部腫塊壓迫肺組織導致參與通換氣的肺組織減少，由于腫瘤因素影響前列腺素分泌增多，導致肺泡閉合和氣管痙攣，嚴重影響肺通氣功能[8]。手術切除肺癌以及淋巴結對肺組織本身就是一種較大的創傷，麻醉在一定程度影響血流動力學和內環境穩定，激活炎性因子表達，可加重肺損傷[9-10]，因此肺癌患者術后存在較大的ARF 風險。本研究發現老年肺癌術后ARF 發生率為17.04%，與楊利紅等人[11]報道結果一致。

在手術創傷、麻醉藥物強烈應激下免疫系統激活，誘導中性粒細胞釋放大量炎性細胞因子，募集中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，引起氣道黏液分泌增加、平滑肌收縮、氣道痙攣和氣流受限，誘發呼吸困難[12]。CRP 由白介素-6 刺激肝臟合成，是組織損傷、全身炎癥和細菌感染的高度敏感指標。CRP 在多種呼吸系統疾病中水平升高，可用于鑒別社區獲得性肺炎和COPD[13]，CRP 水平升高預示肺炎患者存在呼吸衰竭風險[14]，被認為是新呼吸衰竭的預測因子[15]。IL-17 是前炎性細胞因子，主要由輔助細胞T17 分泌，具有強大招募中性粒細胞，促使多種炎性細胞因子釋放，誘導趨化因子等作用[16]。IL-17 能誘導和促使中性粒細胞在呼吸道聚集，調節氣道炎癥反應、氧化應激作用，通過IL-17A/IKK-α 信號通路誘導上皮細胞產生胸腺基質淋巴生成素，參與COPD 發病機制[17]。IL-17與IL-22 協調調控肺部免疫機制，誘導中性粒細胞在肺部浸潤，促進上皮細胞損傷后增殖和修復[18]。IL-17 水平升高與急性呼吸窘迫綜合征患者肺泡中性粒細胞百分比、肺泡通透性增加有關[19]。本研究ARF 患者血清CRP，IL-17 水平高于NARF 患者，且Ⅱ型ARF 組血清CRP，IL-17 水平均高于Ⅰ型ARF 組，重度組血清CRP，IL-17 水平高于中度和輕度組，說明CRP，IL-17 與肺癌術后ARF 發生以及呼吸衰竭嚴重程度均有關，回歸分析結果證實CRP，IL-17 水平升高是老年肺癌術后并發ARF 的危險因素，提示臨床監測CRP，IL-17 水平可識別肺癌術后ARF 風險，CRP，IL-17 可為肺癌術后患者是否需要呼吸支持治療提供依據。

ARF 缺氧和二氧化碳潴留可引起紅細胞代償性增多，血液黏滯度增加，進而激活凝血系統，促進肺泡和肺間質纖維蛋白沉積，形成微循環血栓，加重呼吸衰竭，導致機械通氣時間延長和預后不良[20]。D-二聚體是纖維蛋白降解產物，其水平升高提示血液高凝狀態和纖維蛋白溶解亢進，D-二聚體水平主要反映纖維蛋白溶解功能，臨床主要用于深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）以及肺栓塞等疾病診斷[21]?，F有報道顯示ARF 患者可出現嚴重的血液高凝狀態，表現為D-二聚體升高[20]。本研究發現老年肺癌患者術后D-二聚體水平升高與ARF發生密切相關，D-二聚體水平越高，ARF 缺氧程度越重。包東亮等人[22]報道指出COPD 急性加重期并發ARF 患者血清D-二聚體水平與第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1），FEV1與用力肺活量的比值，PaO2呈負相關，與PaCO2，急性生理與慢性健康狀態II 評分呈正相關。以上結果說明D-二聚體可反映呼吸衰竭患者病情嚴重程度，可作為臨床呼吸衰竭患者病情評估的生物學指標。

本研究回歸分析結果顯示COPD 病史與老年肺癌患者術后ARF 發生有關，COPD 肺部慢性炎癥可引起肺上皮細胞基因改變，DNA 甲基化，促使肺上皮細胞癌變和惡性增殖[23]，肺癌患者同COPD 一樣存在慢性呼吸道堵塞癥狀和肺功能降低，因此既往COPD 病史患者基礎肺功能薄弱，在手術創傷刺激下更容易發生ARF。

綜上，老年肺癌術后ARF 患者血清CRP，D-二聚體和IL-17 水平明顯升高，CRP，D-二聚體和IL-17 水平與ARF 發生和呼吸衰竭程度密切相關，檢測CRP，D-二聚體和IL-17 水平可以早期識別老年肺癌患者術后ARF 風險，以及是否需要更密切的呼吸監測和更積極的支持治療，對指導臨床治療和改善預后有益。