原發性高血壓并發腎病患者尿微量清蛋白/尿肌酐比值與心率變異性的相關性研究

段金利(重慶市長壽區中醫院檢驗科，重慶 401220)

原發性高血壓是由遺傳、環境、飲食、肥胖等多因素引起的持續性動脈收縮壓或舒張壓升高，占高血壓的90%～95%[1]。長期高血壓得不到有效控制可引起腎實質損害、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化，甚至腎衰竭和死亡[2]。尿清蛋白/尿肌酐比值(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)是反映腎功能損害的敏感指標，與尿清蛋白、尿β2-微球蛋白相比更為穩定[3]。心率變異性與自主神經功能密切相關，通過檢測心率變異性可了解心臟自主神經活動性，判斷其病理生理狀態[4]。相關報道指出自主神經系統紊亂可能參與原發性高血壓發病機制，在高血壓發病、血壓調節、血管損傷中發揮重要作用[5]。推測UACR 可能與原發性高血壓并發腎病患者心率變異性之間存在某種關聯，明確其間關系可更好地為原發性高血壓患者早期腎損害診斷提供新的方法，有利于指導臨床治療。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究獲得我院倫理委員會批準，選擇我院2017年2月～2019年6月收治的106 例原發性高血壓患者，納入標準：①符合《中國高血壓防治指南》中診斷要求[6]；②無室上/室性心律失常、植物性神經病、內分泌疾病、帕金森氏病等影響自主神經系統疾病；③年齡18 周歲以上，男女不限。排除標準：①繼發性高血壓；②糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等其它因素導致腎臟疾病，先天腎動脈狹窄；③并發其它內分泌疾病、免疫性疾病、心腦血管疾病者；④合并惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統疾病等。根據是否發生腎功能損傷將其分為兩組，原發性高血壓組57 例（UACR：30～300mg/24h），并發腎病組49 例（UACR ＜30mg/24h）[7]。另選擇50 例健康志愿者為對照組，均排除高血壓、糖尿病、卒中史等慢性疾病。原發性高血壓組，男32例，女25 例，年齡46～67 歲，平均59.19±4.57 歲；并發腎病組，男性29 例，女性20 例，年齡43～69 歲，平均年齡58.19±4.36 歲；對照組，男性29 例，女性21 例，年齡42～68 歲，平均年齡58.65±5.13 歲。三組年齡、性別比較均衡性良好（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 GC -1200γ 放射免疫計數器（購自安徽中科中佳科學儀器有限公司），TG16G臺式高速離心機（購自常州市億能實驗儀器源頭廠），超低溫冰箱（購自Thermo Fisher 公司），OLYMPUSAU640 全自動生化分析儀（貝克曼公司），12 導聯動態心電圖分析系統（購自江蘇徐州美康電子設備有限公司），清蛋白試劑盒購自濰坊三維生物工程集團有限公司，血肌酐(Cr)試劑盒購自南京東納生物科技有限公司。

1.3 方法 UACR 檢測：留取24 h 尿液（早上08:00～次日早上08:00），采用放射免疫法對尿清蛋白進行檢測。原發性高血壓患者采集入院72h 內（對照組不限制時間）空腹靜脈血3ml，置于離心機4℃3 000 r/min 離心15 min（離心半徑10 cm），取血漿-80℃保存，48 h 內完成測定。采用苦味酸法對血肌酐(Cr)水平進行檢測，計算UACR=尿清蛋白/ Cr 比值。以上標本均采集一次，由我院檢驗科統一檢測。心率變異性檢測：12 導聯動態心電圖分析系統，于安靜環境下分析心率變異性時域[總體標準差(SDNN)、均值標準差(SDANN)、差值均方根（rMSSD）、差值＞50ms 百分比(PNN50)]和頻域指標[低頻功率(LF)、高頻功率（HF）、LF/HF]，連續記錄受試者4 h 心電圖。原發性高血壓患者入院72h 內完成采集，對照組受試者于門診安靜環境下采集，均采集一次。

1.4 統計學分析 UACR，心率變異性參數采用均數±標準差(x±s)表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以率(%)表示計數資料，采用χ2檢驗。Pearson 相關分析UACR 與心率變異性之間相關性。受試者工作特征曲線（ROC）進行UACR，心率變異性參數診斷原發性高血壓并發腎病效能分析。所有統計均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。以上數據錄入和分析均由統計學專業人員采用SPSS 25.0 操作完成。

2 結果

2.1 原發性高血壓組、并發腎病組心率變異性參數，UACR 對比 見表1。原發性高血壓組、并發腎病組患者SDNN，LF，LF/HF 低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），UACR 高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），原發性高血壓組，并發腎病組患者SDANN，rMSSD，PNN50，HF 與對照組差異無統計學意義（P＞0.05）。并發腎病組SDNN，LF，LF/HF 低于原發性高血壓組，差異具有統計學意義（P＜0.05），UACR 高于原發性高血壓組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 原發性高血壓組、并發腎病組心率變異度、UACR 差異（x±s）

2.2 UACR 與原發性高血壓患者心率變異度參數相關性分析 見表2。Pearson 相關性分析顯示并發腎病組患者 UACR 均與SDNN，LF，LF/HF 呈負相關（均P＜0.05），與SDANN，rMSSD，PNN50，HF 無相關性（均P＞0.05）。原發性高血壓組UACR 與SDNN，LF，LF/HF，SDANN，rMSSD，PNN50，HF 無相關性（均P＞0.05）。

表2 UACR 與原發性高血壓患者心率變異度參數相關性

2.3 UACR，SDNN，LF，LF/HF 對原發性高血壓并發腎病的診斷價值 ROC 分析UACR，SDNN，LF，LF/HF 診斷原發性高血壓并發腎病的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.731，0.749，0.683，0.772，均P＜0.001，聯合檢測診斷原發性高血壓并發腎病的AUC 為0.885，高于UACR，SDNN，LF，LF/HF 單獨檢測，差異具有統計學意義（Z=2.156，2.035，3.021，2.013，均P＜0.05），見圖1。UACR，SDNN，LF，LF/HF，聯合診斷預測膿毒癥患者預后的最佳截斷值（Cut-off）、靈敏度和特異度見表3。

表3 UACR ，SDNN，SDANN，LF/HF，聯合診斷對原發性高血壓并發腎病的預測價值

圖1 UACR，SDNN，LF，LF/HF 診斷原發性高血壓并發腎病的ROC 圖

3 討論

腎臟是高血壓病理生理作用的主要靶器官之一，長期持續高血壓，腎小球囊內壓力逐漸升高，腎小球逐漸纖維化、萎縮，并累及腎動脈，發生硬化，導致腎實質、腎單位減少，腎功能衰竭。同時腎功能損傷引起水鈉潴留，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活和血壓升高，形成惡性循環，加重病情進展[8]。早期發現和診斷高血壓腎功能損害十分重要和必要，目前檢測24 h 尿清蛋白是評估腎功能損傷的公認檢測方法，但是該方法操作繁瑣、耗時，對患者依從性要求較高，標本存儲時間、溫度對檢測結果影響較大。相關研究表明UACR 可消除上述不確定因素影響，相對更為穩定，更能反映機體清蛋白的排泄情況，對診斷早期腎功能損傷更為敏感[9]。本研究原發性高血壓組UACR 較對照組略有升高，并發腎病組UACR 水平最高，說明高血壓可導致腎功能損害，UACR 是高血壓腎功能損害的敏感指標，與PANG 等[10]人報道結果一致。

自主神經系統在血壓調節和高血壓的發生發展中起著重要作用[11]，高血壓患者心臟自主神經調節功能異常，可引起心血管重構，導致心率變異性異常[12]。心率變異性在心電圖表現為心動周期變異，包含了神經體液調節心血管系統的信息，參數SDNN 反映交感和副交感神經活性[13]，HF 代表竇房結迷走神經活動，LF 代表交感和迷走神經活動，以交感為主[14]，因此LF/HF 可反映交感和迷走神經張力及其平衡狀態[15-16]。本研究原發性高血壓組SDNN，LF，LF/HF 低于對照組，并發腎病組SDNN，LF，LF/HF 低于原發性高血壓組，說明原發性高血壓患者心率變異性降低與自主神經功能失衡有關，其中迷走神經受抑制是原發性高血壓患者心率變異性降低的主要機制之一，原發性高血壓患者自主神經功能紊亂可能與腎功能損傷有關。VOORA 等[17-18]人同樣發現交感神經興奮是高血壓發病和進展的主要機制，自主神經功能紊亂可加快靶器官損害進程。

相關報道指出高血壓患者并發自主神經功能紊亂更容易出現靶器官損傷[19]，高血壓患者并發微量清蛋白尿可加重自主神經功能紊亂[20]。本研究通過分析UACR 與心率變異性參數相關性發現原發性高血壓并發腎病患者UACR 與SDNN，LF，LF/HF均呈負相關，而原發性高血壓組UACR 與心率變異性參數無相關性，驗證了心率變異性與腎功能損傷的關系，提示自主神經功能紊亂可能促使了原發性高血壓患者腎功能損傷，腎功能損傷同時加重了自主神經功能紊亂，兩者在原發性高血壓疾病發生和進展過程中發揮協同作用機制。徐建杰等[21]人報道也指出心率變異性與急性心肌梗死患者合并急性腎損傷有關。分析原因原發性高血壓患者并發腎病患者UACR 與心率變異性關聯機制為原發性高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性增高，壓力負荷過重，壓力感受器功能受損，導致心肌耗氧增加，灌注不足，導致交感神經激活，迷走神經抑制，進而影響自主神經功能平衡，心率變異性發生明顯改變。其次，自主神經功能受損影響血壓晝夜節律，加重原發性高血壓患者血管和靶器官損害[22]。原發性高血壓患者已經出現腎小球纖維化，腎動脈硬化等腎功能實質性病理改變，自主神經功能紊亂可加重腎小動脈和腎小球病理改變，加重腎功能損傷[23]。

鑒于SDNN，LF，LF/HF 在原發性高血壓發病機制中的作用，推測其可能對原發性高血壓腎功能損害存在預測價值。本研究構建UACR，SDNN，LF，LF/HF 預測原發性高血壓并發腎病的模型，發現其均預測原發性高血壓并發腎病的AUC 分別為0.731，0.749，0.683 和0.772，說明 UACR，SDNN，LF，LF/HF 均可作為原發性高血壓腎功能損傷的敏感指標，聯合上述指標明顯提高了預測的準確性。UACR 檢測簡便，價格低廉，且檢測結果穩定性好，對原發性高血壓合并腎功能損傷具有較高敏感度和特異度，在臨床具有廣泛應用價值。12 導聯動態心電圖檢測時間相對較短，僅需測試4 h 心電圖，對患者治療，生活作息影響不大，容易接受，因此聯合兩項檢測項目判斷是否發生腎功能損傷具有一定推廣和應用價值。臨床對于UACR 升高，SDNN，LF，LF/HF 降低的原發性高血壓患者應加強腎功能監測，早期發現腎功能損傷，避免嚴重并發癥的發生。

4 結論

原發性高血壓患者存在自身神經調節功能異常，并發腎病加重了自主神經功能損傷程度，UACR 與原發性高血壓并發腎病患者心率變異性參數SDNN，LF，LF/HF 存在顯著相關性，UACR 聯合SDNN，LF，LF/HF 可提高對原發性高血壓患者腎功能損傷診斷準確性。