血清PCT與BNP水平聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發(fā)心力衰竭的臨床診斷價(jià)值

胡小燕,鄭 曉,嵇華夏,錢 寶,吳艷紅,鄭永華(上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 201505)

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一類呼吸系統(tǒng)最常見的肺部疾病，主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎和（或）肺氣腫引起的呼吸氣流受限[1]。當(dāng)疾病進(jìn)展至COPD 急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）時(shí)頻繁發(fā)作的咳嗽、氣短、呼吸困難等癥狀，會(huì)造成肺部病情急速惡化，容易引起肺源性心臟病、呼吸衰竭、心力衰竭（heart failure,HF）等并發(fā)癥[2-3]。因此，尋找合適的標(biāo)志物正確評(píng)估和早期診斷HF 的發(fā)生，對(duì)于 COPD 患者，尤其是進(jìn)展至AECOPD 的患者至關(guān)重要。B 型腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)作為心血管系統(tǒng)的診斷與預(yù)后標(biāo)志物，血清BNP 水平與HF 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，常作為評(píng)估心臟功能的指標(biāo)[4]。而降鈣素原（procalcitonin,PCT）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種炎癥相關(guān)標(biāo)志物，在細(xì)菌感染性疾病中會(huì)出現(xiàn)特異度升高，近期研究發(fā)現(xiàn)其在AECOPD 并發(fā)HF伴肺部感染患者中具有潛在的診斷價(jià)值[5]。綜上，本文旨在通過(guò)對(duì)AECOPD 并發(fā)HF 患者中的血清PCT 和BNP 水平進(jìn)行檢測(cè)，探討與評(píng)估PCT,BNP以及二者聯(lián)合檢測(cè)在AECOPD 并發(fā)HF 中的早期診斷價(jià)值及臨床應(yīng)用前景，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年6月～2019年12月期間就診于上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院呼吸內(nèi)科且確診為AECOPD 的患者199 例，按是否伴有HF 癥狀分為AECOPD 并發(fā)HF 組（87 例）和單AECOPD 組（112 例）。其中AECOPD 并發(fā)HF 組男性51 例，女性36 例，年齡55～84 歲，平均年齡74.20±7.85歲；單AECOPD 組男性69 例，女性43 例，年齡53～85 歲，平均年齡73.42±8.17 歲。AECOPD 的判定標(biāo)準(zhǔn)符合RABE 等[6]制定的《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球倡議》對(duì)AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HF 的診斷判定符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)中華心血管病雜志編輯委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者；②具有慢性腎病或肝病的嚴(yán)重肝腎功能不全者；③并發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腦部惡性腫瘤等其他影響B(tài)NP 水平的相關(guān)心腦血管疾病；④并發(fā)肺部外其他感染、使用抗生素、自身免疫缺陷疾病等影響PCT水平的相關(guān)疾病。兩組間性別、年齡、吸煙史、病程、并發(fā)其他疾病史等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 Vidas BRAHMS PCT 試劑盒（貨號(hào)：30450，法國(guó)BioMeriuex 公司）；Mini VIDAS全自動(dòng)免疫熒光分析儀（法國(guó)BioMeriuex 公司）。雅培i-STAT 300 血?dú)夥治鰞x（美國(guó)雅培公司）。

1.3 研究方法 在入組患者使用抗生素前，采集研究對(duì)象3ml 靜脈全血，進(jìn)行低速離心提取血清樣本用于PCT 及BNP 檢測(cè)。血清樣本采用酶聯(lián)熒光免疫分析技術(shù)(ELFA)，按照PCT 試劑盒在VIDAS 全自動(dòng)免疫熒光分析儀上檢測(cè)血PCT 水平。BNP 采用便攜式雅培血?dú)夥治鰞xi-STAT，按操作說(shuō)明進(jìn)行床旁即時(shí)檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0 軟件繪制ROC診斷曲線并對(duì)所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)；對(duì)呈非正態(tài)分布的PCT，NBP 等指標(biāo)數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q)]進(jìn)行描述，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。曲線下面積（AUC 值）比較使用Z檢驗(yàn)；采用α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清PCT 及NBP 指標(biāo)的比較 見表1。AECOPD 并發(fā)HF 組患者的血清PCT 及NBP 指標(biāo)相比單獨(dú)AECOPD 組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.283,-4.518,均P＜0.05）。

表1 兩組患者血清PCT 及NBP 指標(biāo)的比較[M(Q)]

2.2 血清PCT,NBP 及二者聯(lián)合檢測(cè)AECOPD 合并HF 的診斷效能比較 見圖1 和表2。PCT,NBP以及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD 并發(fā)HF 患者的診斷AUC 值（ROC 曲線下面積）分別為0.710（95%CI:0.638～0.783），0.843（95% CI:0.785～0.901）和0.908（95% CI:0.866～0.950）。PCT,NBP 聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值相比PCT,NBP 指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)進(jìn)一步提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.183,2.358，P＜0.05）。

圖1 血清PCT,NBP 及二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷ROC 曲線

表2 血清PCT,NBP 及二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷ROC 曲線參數(shù)

根據(jù)約登指數(shù)確定各指標(biāo)Cut-off值，其中PCT,NBP 聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度（86.2%）與特異度（84.8%）最優(yōu)。AECOPD 并發(fā)HF 患者進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確度（85.0%）明顯高于單獨(dú)PCT（69.0%）與NBP（78.3%）檢測(cè)的準(zhǔn)確度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.112,2.587,P＜0.05），見表3。

表3 血清PCT,NBP 及二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度比較（%）

3 討論

最新調(diào)查研究顯示，近十年來(lái)由于空氣、環(huán)境污染加劇以及人口老齡化，我國(guó)COPD 的總發(fā)病率上升了5 個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到了13.6%～13.7%，其中40歲以上人群的COPD 患病率高達(dá)8.2%[8]。而當(dāng)病情進(jìn)展至AECOPD 時(shí)，會(huì)極大增高患者入院率與治療率，嚴(yán)重影響患者的身體健康與生活質(zhì)量，且容易引起更嚴(yán)重的心肺并發(fā)癥，其中最常見的就是HF[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)30%的COPD 或HF 患者中，這兩種慢性病癥是并發(fā)存在的，且AECOPD會(huì)導(dǎo)致HF 病情加重，兩種疾病相互影響,并發(fā)發(fā)生時(shí)往往提示著患者預(yù)后不良，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著提升[10]。然而，AECOPD 與HF 在肺功能指標(biāo)方面不存在臨床表現(xiàn)的特異性差異，這給AECOPD 并發(fā)HF 的早期診斷帶來(lái)相當(dāng)?shù)睦щy[11-12]。目前臨床上對(duì)心力衰竭的診斷主要通過(guò)血清標(biāo)志物結(jié)合超聲心動(dòng)圖、以及心血管磁共振成像等超聲影像手段，費(fèi)用昂貴且耗時(shí)耗力[13-14]。因此，盡快尋找到一種簡(jiǎn)單快速又經(jīng)濟(jì)高效的標(biāo)志物輔助臨床診斷AECOPD并發(fā)HF，就顯得很有必要。

COPD 與HF 均是呼吸系統(tǒng)常見疾病，目前公認(rèn)感染是誘發(fā)以上兩種疾病最常見的因素，其中細(xì)菌感染是主要感染源[15-16]。PCT 是一種由甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素前體物質(zhì)[17]。正常情況下體內(nèi)表達(dá)水平極低，受細(xì)菌內(nèi)毒素特異性刺激，因此其血清表達(dá)水平與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度緊密正相關(guān)[18]。有研究報(bào)道[19]，PCT 可以聯(lián)合C-反應(yīng)蛋白輔助診斷AECOPD，且根據(jù)濃度水平能側(cè)面反映AECOPD的疾病進(jìn)展與病情程度，有助于早期診斷及治療指導(dǎo)評(píng)估。最新研究發(fā)現(xiàn)，在非感染的急性心力衰竭（AHF）患者中血清PCT 水平與長(zhǎng)期復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[20]。提示PCT 亦有作為心臟功能的診斷指標(biāo)與治療評(píng)估的潛在可能。季偉星等[21]研究表明，血漿PCT 水平是AECOPD 并發(fā)HF 患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)PCT 水平能反映患者HF 或COPD 的病情嚴(yán)重程度，并與紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)具有良好的相關(guān)性。而本文研究表明，相比單獨(dú)AECOPD 患者，AECOPD并發(fā)HF 患者的血清PCT 水平明顯升高。且ROC曲線結(jié)果表明，PCT 診斷AECOPD 并發(fā)HF 的診斷效能較高，具有較好的潛在臨床診斷價(jià)值。

BNP 是一類由心室心肌細(xì)胞分泌主要調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能的神經(jīng)肽類激素。具有一個(gè)17-aa 的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)水、鹽代謝平衡，起到擴(kuò)張血管的作用從而維持血壓穩(wěn)定[22]。當(dāng)發(fā)生HF 時(shí)，隨心室壁張力或容量負(fù)荷擴(kuò)張而刺激心室心肌細(xì)胞大量合成釋放BNP，引起血清濃度增高[23-24]。研究表明，BNP是HF的敏感標(biāo)志物，無(wú)論HF是否有心衰癥狀，血清BNP 水平與HF 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25-26]。根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》的建議，以血清BNP ＜100ng/L 為標(biāo)準(zhǔn)可排除HF 可能性，以BNP 在100～500ng/L 之間為有HF 的可能性，BNP ＞500ng/L 為確定HF 的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)關(guān)于BNP在心力衰竭診斷中準(zhǔn)確性的meta 分析表明，以血清BNP＞100ng/L 為診斷HF 的陽(yáng)性閾值，診斷準(zhǔn)確性能高達(dá)81%以上，且BNP 水平越高診斷準(zhǔn)確率越高[27]。但對(duì)于具有肺源性呼吸困難的AECOPD患者是否適用呢？另有研究表明，當(dāng)AECOPD 患者分別以BNP 100,500ng/L 為截點(diǎn)對(duì)心臟功能指標(biāo)進(jìn)行診斷發(fā)現(xiàn)，BNP 100ng/L 的靈敏度高而特異度很低，相反以BNP 500ng/L 為截?cái)嘀禃r(shí)診斷靈敏度低（50%左右）而特異度較高[28]。而本研究通過(guò)對(duì)收集的199 例AECOPD 患者進(jìn)行BNP 診斷ROC曲線分析顯示，BNP 的靈敏度與特異度仍然較高，AUC 值＞0.7，表明診斷價(jià)值較高。而診斷準(zhǔn)確度達(dá)到78.3%，表明BNP 在一定范圍內(nèi)仍然能為AECOPD 患者的HF 診斷提供指導(dǎo)，但診斷準(zhǔn)確度仍有待提高。

為此，本研究聯(lián)合PCT 與BNP 二指標(biāo)對(duì)AECOPD 患者的HF 診斷進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)的AUC 值為0.908，表明相比PCT,NBP 指標(biāo)，二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值進(jìn)一步提高，而診斷準(zhǔn)確率也明顯提高。綜上所述，AECOPD 并發(fā)HF 組患者相比單獨(dú)AECOPD 患者的血PCT，NBP 指標(biāo)明顯增高，PCT 與NBP 對(duì)AECOPD 并發(fā)HF 的患者都具有一定的診斷價(jià)值，但二者聯(lián)合檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值更優(yōu)，值得推廣。