2020年歐洲呼吸學會成人及兒童慢性咳嗽診斷與治療指南亮點解讀

李亞珍 酆孟潔 李晨輝 陳榮昌 王凌偉

深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床醫學院 南方科技大學第一附屬醫院)呼吸與危重癥醫學科 深圳市呼吸疾病研究所(深圳市呼吸疾病重點實驗室 深圳市醫防融合項目呼吸項目組 深圳市呼吸系統重大疾病防治中心) 518020

2020年1月,ERS發布新的成人及兒童慢性咳嗽診斷與治療指南[1](指南),這是繼2004年版指南后時隔16年首次更新。修訂工作組由多學科專家組成,我國咳嗽領域國際專家賴克方教授受邀為專家組成員。修訂采用文獻檢索GRADE證據評估與專家論述相結合的形式,目的是為參與咳嗽診治的醫務人員(包括基層和專科醫師)提供指引。內容涵蓋了成人和兒童慢性咳嗽,包括慢性咳嗽的定義、流行病學、疾病負擔、病因與發病機制、臨床表型、臨床評估流程、診斷與治療、未來展望與研究方向。同時,根據檢索結果和醫師及患者的問卷調查,形成8個有爭議的關鍵問題,通過系統文獻分析給出GRADE分級建議。本文對指南亮點進行解讀。

1 定義

慢性咳嗽的時間定義為:成人≥8周、兒童≥4周。

2 流行病學

成人慢性咳嗽的患病率約為10%且存在地區差異,空氣污染嚴重的地區更高。最常見于60歲以上人群,約2/3為女性,推測與咳嗽感覺中樞的性別差異有關。兒童患病率缺乏代表性數據,文獻報道為1%～12%。

3 對生活質量的影響

慢性咳嗽對生活質量影響最大的是壓力性尿失禁、交談障礙和抑郁,尤其是女性。用于評估健康相關生活質量的工具有萊徹斯特咳嗽問卷或咳嗽生活質量問卷等,也常用“10分制咳嗽評分”來評價治療效果。

4 病因與發病機制的新認識

咳嗽是一種迷走神經反射,咳嗽感受器分布廣泛,這些刺激經第十顱神經傳入中樞。近年有不少關于感應刺激物受體和離子通道的研究。神經生理學研究發現,大腦皮層也影響咳嗽反射的調節,女性負責咳嗽的軀體感覺皮層面積更大,這可能是女性咳嗽敏感性更高的原因。

目前普遍觀點認為多數慢性咳嗽存在咳嗽反射敏感性增高,其發生與中樞和外周均相關。咳嗽高敏的發生機制仍有爭議,包括氣道2型炎癥反應、反流,尤其是非酸反流、食管運動障礙和潛在的中樞神經系統的病理過程等都可能與其發生有關。

5 慢性咳嗽的表型

指南用“哮喘性咳嗽、反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征、醫源性咳嗽”等來描述慢性咳嗽的表型。

5.1 哮喘性咳嗽/嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB) 針對典型哮喘的抗炎治療對咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)和EB同樣有效,指南主張把典型哮喘、CVA和EB均納入哮喘性咳嗽。哮喘是臨床診斷,嗜酸粒細胞性炎癥可用于診斷哮喘性咳嗽和評估療效。界定氣道的嗜酸粒細胞性炎癥,最準確的指標是痰嗜酸粒細胞計數,但因其耗時、需要專業人員操作及解讀,故很多機構沒有常規開展。血嗜酸粒細胞計數簡單、易得,但其易受晝夜、季節和激素等多因素影響,也缺乏統一的預測閾值[2],有研究認為超過300個/μl提示存在氣道嗜酸粒細胞性炎癥[3]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)與血嗜酸粒細胞計數及痰嗜酸粒細胞計數之間存在相關性[4-5],有研究顯示通過監測FeNO來調整治療方案,可以在不影響哮喘控制的情況下,顯著降低吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)的維持劑量[6]。但用FeNO來預測ICS對慢性咳嗽的療效,不同的研究結果不一致,界限值也不統一[7-9]。有分析顯示,FeNO對CVA的診斷有較好的預測價值,但對于EB的診斷沒有預測價值[10]。因此,FeNO和血嗜酸粒細胞計數對哮喘性咳嗽的診斷價值與界限值還有待進一步驗證。

CVA的最初定義是以咳嗽為唯一或主要癥狀的哮喘患者,使用支氣管擴張劑能夠改善癥狀。支氣管激發試驗有助于CVA的診斷,沒有支氣管激發試驗時,推薦支氣管擴張劑試驗性治療[11]。是否需要用支氣管激發試驗來發現CVA患者,各中心意見不統一。EB存在痰嗜酸粒細胞增高,但沒有氣道高反應性,ICS治療可改善此類患者的咳嗽癥狀和降低痰嗜酸粒細胞計數,提示氣道的嗜酸粒細胞性炎癥與氣道高反應性(支氣管激發試驗陽性)之間并不是簡單的直接對應關系[12]。確定或排除哮喘性咳嗽的目的是為了治療,因此,根據患者對平喘藥物的治療反應來輔助診斷比采用支氣管激發試驗更符合臨床需求。

5.2 反流性咳嗽 反流、食管運動障礙和誤吸在慢性咳嗽中的作用存在爭議。本指南弱化了酸性反流的重要性,強調了非酸性氣體反流入氣道和食管運動功能的異常。由于缺乏可靠的技術來檢測這種反流,反流的診斷依賴于病史和經過論證的問卷調查,如赫爾氣道反流問卷(the Hull Airway Reflux Questionnaire,HARQ)或反流癥狀指數。慢性咳嗽患者食管運動障礙的患病率很高,因此咳嗽的原因可能是食管-咽反流,而不是胃食管反流。

5.3 鼻后滴流綜合征/上氣道咳嗽綜合征 指南仍建議用上氣道咳嗽綜合征來涵蓋鼻后滴流綜合征、鼻炎和鼻竇炎的相關癥狀和體征,但其引起慢性咳嗽的機制仍不清楚,可能是觸發了高敏性咳嗽,或者本身就是哮喘或氣道反流性炎癥的一部分。仍建議使用第一代抗組胺藥和減充血藥治療。

5.4 醫源性咳嗽 大多數服用血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制劑的患者咳嗽反射的敏感性增加,約15%會出現慢性咳嗽。對任何有咳嗽或在服用ACE抑制劑過程中出現咳嗽的患者都不建議再服用ACE抑制劑。血管緊張素Ⅱ拮抗劑不會影響咳嗽反射,雙膦酸鹽或鈣通道拮抗劑可能會加重原有的反流,使得咳嗽加重,前列腺素類滴眼液如拉坦前列腺素,會從淚腺管下流刺激咽部,引起咳嗽。

5.5 慢性難治性咳嗽 慢性難治性咳嗽是指經過了系統詳細的檢查和治療后仍有持續咳嗽,過去也稱作不明原因咳嗽或無法解釋的咳嗽。近年來,通過應用調節神經的藥物,如阿片類、加巴噴丁和P2X3受體拮抗劑等試驗治療取得成功,表明神經生理學異常可能是此類咳嗽的基礎。

5.6 兒童慢性咳嗽 指南明確提出兒童慢性咳嗽的常見病因和治療與成人不同,建議使用兒童特定方案進行評估和管理。最常見的病因除了哮喘、感染后咳嗽外,還有氣管軟化、遷延性細菌性支氣管炎(protracted bacterial bronchitis,PBB)、支氣管擴張等。指南采用ERS最近提出的PBB的定義,要滿足以下3項標準:(1)慢性持續(時間＞4周)濕咳/排痰性咳嗽;(2)不存在提示其他咳痰性疾病的癥狀或體征;(3)口服合適的抗生素2～4周后咳嗽緩解。PBB有可能發展為支氣管擴張。

兒童慢性咳嗽的初步評估包括詳細的病史和全面的體格檢查,以確定具體原因及潛在疾病。能配合的兒童有必要進行X線胸片和肺功能測定,平素體健的學齡前兒童突發咳嗽需要排除異物吸入。如果沒有特定指向,X線胸片和肺功能正常,可以先觀察4周。如果持續咳嗽,要區分干咳和濕咳。刺激物、過敏原暴露或感染后咳嗽可能是慢性干咳的原因,如果是濕咳,應嘗試痰培養。具體評估流程見圖1。

習慣性咳嗽以前被稱為心因性咳嗽,是兒童咳嗽的另一常見病因,其核心臨床特征是緊張。需要進行廣泛的評估后才能診斷,包括需要排除抽搐癥和慢性咳嗽的罕見原因。

5.7 其他 本指南也對其他肺部疾病(例如:間質性肺疾病)和煙草、尼古丁與環境因素所致的咳嗽進行了簡述。

6 成人咳嗽的臨床評估

成人慢性咳嗽的具體評估流程見圖2,主要包括以下內容。

6.1 初步評估 指南強調在詳細病史和體格檢查的基礎上,注重肺功能和X線胸片檢查,推薦使用測評工具來評估咳嗽的影響,使用調查問卷有助于發現反流和氣道高敏性。

6.2 進一步評估 識別慢性咳嗽中可治療表型的特征,依據詳細的病史,進一步查找哮喘/嗜酸粒細胞性支氣管炎,反流與食管動力異常和鼻竇炎的特征。

6.2.1 哮喘和嗜酸粒細胞性炎癥的評估 典型哮喘的診斷需要有可變的氣流受限的證據,例如:呼氣峰值流速變異率或支氣管舒張試驗陽性,但其陰性預測值很低(尤其是肺功能正常者)。多數醫院未開展誘導痰檢測,支氣管激發試驗的診斷價值存在爭議,FeNO及血嗜酸粒細胞計數作為代替指標還需要系統評估。因此,指南推薦試驗性治療協助哮喘性咳嗽的診斷,成人可以試用口服強的松龍1周,口服給藥有禁忌時,可以用ICS。

6.2.2 反流和食管動力異常的評估 指南強調沒有消化道癥狀的情況下,24 h p H監測無助于反流病的評估。但在慢性咳嗽患者中,食管的生理功能異常很常見,吞鋇檢測的敏感性差,高分辨食管測壓法更為準確,而且可以找到大多數患者動力障礙的部位和機制。

6.2.3 上氣道的評估 不建議所有患者常規進行喉鏡、鼻鏡或鼻竇CT檢查,盡管這些檢查可以發現上氣道的病變,但對判斷咳嗽的原因,其敏感性和特異性差。

7 治療

經過評估提示為某種類型的慢性咳嗽或有基礎疾病,應首先嘗試相應的治療,反之則建議依次試驗性治療。若對治療沒有反應則應及時停止。試驗治療的時間取決于各種藥物的藥理學,比如嗎啡的治療反應發生在1周內,ICS可能需要1個月。如果試驗性治療成功則療程可能會持續幾個月,以解決神經元的超敏性,隨后停藥觀察以判斷疾病是否已經緩解(試驗治療時間見表1)。

7.1 哮喘治療藥物 關于哮喘的試驗治療和治療反應評估,指南建議在成年或兒童患者試用ICS 2～4周;成人患者也可試用抗白三烯治療2～4周;

圖1 兒童咳嗽評估流程圖

對存在固定氣流受限的成年慢性咳嗽患者中建議聯合ICS和長效支氣管舒張劑試驗治療2～4周(表1問題3)。不建議單獨使用支氣管舒張劑作為CVA的維持治療,也沒有關于兒童抗白三烯試驗治療的隨機對照試驗研究數據。

7.2 抗酸藥物 指南明顯減低了抗酸藥物的地位,除非患者有消化道癥狀或有酸反流的證據,否則不建議常規使用抗酸藥物治療成人慢性咳嗽(表1問題4)。

7.3 促胃腸動力藥物 指南對常規的胃腸動力藥沒有推薦意見,原因是缺乏隨機對照試驗研究證據。指南將大環內酯類藥物歸入此類藥物論述,推薦在其他治療無效的慢性支氣管炎咳嗽患者中,可以在考慮使用1個月的大環內酯類藥物試驗治療(表1問題5),但需要考慮當地的抗菌藥物管理規定。

圖2 成人咳嗽評估流程圖

7.4 神經調節藥物 指南明顯提升了神經調節藥物的地位,對慢性難治性咳嗽的成年患者,建議使用小劑量嗎啡、加巴噴丁或普瑞巴林試驗性治療(表1問題6),但不應用于兒童。

7.5 非藥物咳嗽控制療法 指南明確了非藥物咳嗽控制治療的地位,建議對慢性咳嗽的成年患者進行咳嗽控制療法的試驗治療(表1問題7),包括催眠、暗示或聯合安慰治療,咨詢或轉給心理學家和/或精神病學家。

7.6 抗生素治療 兒童濕咳由于對PBB的認識提高,指南建議對X線胸片正常、肺功能正常、沒有禁忌的慢性濕咳兒童用抗生素試驗性治療(表1問題8)。

8 未來咳嗽藥物的研發方向

近十年關于咳嗽的基礎研究顯示神經元過敏反應是咳嗽高敏綜合征的基礎。使用辣椒素等激動劑進行脫敏是有希望的治療方法。功能性MRI技術使人們認識到慢性咳嗽中樞調控的復雜性,針對外周傳入迷走神經的藥物是未來最具希望的治療慢性咳嗽的藥物。在刺激感受器(nociceptors)方面已經做了大量的研究,盡管不少在動物模型上有效的制劑在臨床試驗中無效,但P物質的拮抗劑在2期臨床中顯示可以改善慢性咳嗽。細胞損傷釋放的ATP可以通過P2X3受體刺激傳入神經的感受器引起咳嗽,首個P2X3受體拮抗劑(gefapixant)已經在數百人的臨床研究中顯示療效。還有不少此類藥物正在研發中。

9 研究的不足和未來研究的建議

對于咳嗽的自然病程及規律仍然缺乏系統的研究。對于慢性咳嗽的臨床評估,包括生活質量的評估,全自動咳嗽記錄、實時監測技術等都需要進一步研究,也需要尋找有效的生物標志物,用于指導臨床治療決策及預測對某種治療的反應。

10 小結

2020 ERS指南納入了近年關于慢性咳嗽的最新進展,基于對咳嗽高敏性的認識較大程度改變了診治策略,對咳嗽的臨床評估充分考慮到研究證據、方法的可及性和易行性,分別建立了針對成人和兒童不同的評估和治療流程。指南明顯下調了支氣管激發試驗和誘導痰的臨床地位,把采取不同的試驗性治療及評估治療反應作為重要的診治策略。治療藥物方面下調了抗酸藥而提高了神經調節劑的地位。對兒童濕咳,考慮遷延性細菌性支氣管炎時,推薦試用抗菌藥物。對臨床慢性咳嗽診治中的關鍵問題給出了具有較好操作性的建議。

表1 關于8個問題的推薦意見、推薦強度、證據等級及評價表

續表1

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利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突