實(shí)體器官移植后CMV感染的危險(xiǎn)因素分析

楊潔妹，閆美玲，張弋

（1.南京市高淳中醫(yī)院，江蘇 南京；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津）

0 引言

器官移植在當(dāng)今醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)成為一種普遍的治療方式。近年來(lái)實(shí)體器官移植特別在肝、腎方面取得較大進(jìn)展。盡管如此，術(shù)后感染仍是器官移植所面臨的一大難題，而巨細(xì)胞病毒（Cyto Megalo Virus, CMV）的感染則是實(shí)體器官移植術(shù)后常見的并發(fā)癥。隨著檢測(cè)技術(shù)和診療水平不斷提高，CMV感染的治療效果獲得了明顯的提升。盡管如此，但具體發(fā)病機(jī)制尚未被闡明。因此，只有加強(qiáng)術(shù)后監(jiān)測(cè)才能及早發(fā)現(xiàn)CMV感染，從而及時(shí)有效治療。基于此目的，本文通過(guò)對(duì)在某中心行實(shí)體器官移植的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以了解、探討患者移植術(shù)后CMV感染的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年1月至2018年12月在某醫(yī)院行實(shí)體器官移植的受者，符合病例入選標(biāo)準(zhǔn)的有108例。其中男67例，女41例；年齡20～60歲有47例，＞60歲和＜20歲的有61例；原發(fā)病有尿毒癥31例，肝硬化32例，膽道閉鎖29例，肝功能不全2例，先天性肝纖維化3例，肝細(xì)胞癌或肝惡性腫瘤5例，慢性腎衰5例，膽管腫瘤1例；原位肝移植有71例，異體腎移植有37例；預(yù)防用藥有62例，未進(jìn)行預(yù)防的46例。其中，男性患者19例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為28.4%，女性患者有6例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為14.6%；免疫力低下患者（＞60歲＜20歲的患者）發(fā)生感染有15人，感染發(fā)生率為24.6%，介于20～60歲的感染患者有10人，感染發(fā)生率為21.3%；原位肝移植術(shù)后有18例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為25.4%，12例是免疫力低下患者；異體腎移植術(shù)后發(fā)生感染的有7例，感染發(fā)生率為18.9%，3例是免疫力低下患者；采取預(yù)防手段后發(fā)生感染的有9人，感染發(fā)生率為14.5%，未采取預(yù)防措施術(shù)后發(fā)生感染的有16人，感染發(fā)生率為34.8%；原位肝移植后18人發(fā)生感染中有4例是術(shù)前檢測(cè)陽(yáng)性患者。尿毒癥患者中有6例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為19.4%，肝硬化中有8人感染，感染發(fā)生率為25.0%，肝細(xì)胞癌中有2人感染，感染發(fā)生率為40.0%，慢性腎衰患者中有1人發(fā)生感染，感染發(fā)生率為20.0%，肝功能不全患者中均未感染，膽道閉鎖患者中7例發(fā)生感染，感染發(fā)生率為24.1%，膽管腫瘤1例發(fā)生感染，肝臟纖維化患者未發(fā)生感染。

1.2 CMV感染分類和診斷

CMV感染的分類：分為活動(dòng)性CMV感染和靜止性CMV感染。可根據(jù)臨床診斷和病毒學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。

活動(dòng)性CMV感染：又叫CMV病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱并伴有白細(xì)胞減少、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎、腦炎及多發(fā)性神經(jīng)根炎等。病毒學(xué)檢查：血清CMV-IgM（CytoMegaloVirus Immunoglobulin M，巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白M）呈陽(yáng)性，或CMV抗原呈陽(yáng)性。

靜止性CMV感染[1]：不存在活動(dòng)性CMV感染的臨床癥狀，病毒學(xué)檢查僅有血清CMV-IgG（CytoMegaloVirus Immunoglobulin G，巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白G）呈陽(yáng)性。

病毒學(xué)檢查：臨床診斷常依據(jù)CMVPP65抗原血癥檢測(cè)和CMVDNA檢測(cè)[2]。本院一般檢測(cè)CMV-IgG、CMV-IgM、CMV-DNA等作為判斷是否感染巨細(xì)胞病毒的參考指標(biāo)。常用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)，當(dāng)血液中CMVDNA≥103copies/mL確診為CMV感染[3]。

1.3 CMV感染的防治

1.3.1 預(yù)防方案

各中心用于預(yù)防CMV感染的方案不盡相同，目前常用于實(shí)體器官移植術(shù)后CMV感染預(yù)防的措施有兩種：普遍性預(yù)防和搶先性治療。前者是在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)對(duì)感染高危人群進(jìn)行抗病毒預(yù)防；后者則是在有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示陽(yáng)性才行抗病毒治療。

本次病例收集的數(shù)據(jù)分析顯示本院對(duì)在移植后感染的受者預(yù)防方案主要是搶先治療性預(yù)防。術(shù)后每周監(jiān)測(cè)CMV DNA，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)陽(yáng)性即用搶先治療方案。有如下用藥情況：（肝腎移植）一般單用纈更昔洛韋或更昔洛韋（口服或靜脈滴注）0.25 g，每12 h給藥1次，平均給藥10 d。

聯(lián)合用藥預(yù)防一般有如下情況：小兒患者靜滴更昔洛韋0.03 g，和靜滴噴昔洛韋0.03 g，每12 h給藥1次，平均給藥15 d；成人患者靜滴更昔洛韋0.25 g，加靜滴噴昔洛韋0.25 g或口服更昔洛韋或纈更昔洛韋0.25 g，每12 h給藥1次，平均給藥15 d。

1.3.2 治療方案

CMV感染一經(jīng)確診應(yīng)立即給藥，同時(shí)減少或停用相關(guān)免疫抑制劑。臨床常用更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸鈉、西多福韋等治療。靜注更昔洛韋和口服纈更昔洛韋是治療CMV感染的一線用藥，膦甲酸鈉和西多福韋由于腎毒性較大作為二線治療選擇，一般臨床應(yīng)用較少，只有當(dāng)更昔洛韋或纈更昔洛韋耐藥時(shí)才考慮。成人常規(guī)治療方案為每次口服或靜滴更昔洛韋或纈更昔洛韋0.25 g，平均每日給藥2次，根據(jù)患者肝腎功能調(diào)節(jié)給藥劑量，小兒患者則根據(jù)體表面積和肌酐清除率調(diào)節(jié)給藥劑量，持續(xù)用藥2周至3個(gè)月。療程結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)患者的臨床癥狀考慮是否繼續(xù)給藥。由于移植術(shù)后肺部感染情況較復(fù)雜，多為混合感染，故CMV肺炎患者應(yīng)在進(jìn)行抗CMV感染治療的同時(shí)，根據(jù)移植術(shù)后感染情況給予一定強(qiáng)效抗菌藥輔助治療，另需加用一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以改善機(jī)體素質(zhì)。

1.4 CMV感染的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)衛(wèi)生部1998年藥政局頒布的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則，通過(guò)四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，即痊愈、顯效、改善、無(wú)效。

痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和病原學(xué)檢查四項(xiàng)指標(biāo)全部恢復(fù)正常稱為痊愈；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但是上述四項(xiàng)檢查中有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；改善：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但是不太明顯；無(wú)效：指用藥72 h后病情無(wú)改善或加重狀態(tài)。以痊愈和顯效計(jì)算總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析與CMV感染有關(guān)的危險(xiǎn)因素，以P＜0.05有顯著性差異為判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷各組有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CMV感染部位與發(fā)生時(shí)間

在108例患者中發(fā)生靜止性CMV感染的有6人，感染發(fā)生率為24.0%，發(fā)生活動(dòng)性CMV感染的受者有19例，發(fā)病率為76.0%。其中間質(zhì)性肺炎13例占活動(dòng)性感染的比例68.4%，所占比例最高；確診病毒血癥的有4例，占感染人數(shù)21.1%；發(fā)生CMV腸炎感染的有2例，所占比例為10.5%。

對(duì)于收集到的病例中CMV感染發(fā)病率為23.1%，一般治療時(shí)間為2周至3個(gè)月即可轉(zhuǎn)陰。108例受者中應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防的有62例，預(yù)防后感染CMV的有9例，占14.5%；未使用更昔洛韋等抗病毒藥物預(yù)防的有46例，其中發(fā)生CMV感染的有16例，占34.8%。除受體自身移植前檢測(cè)呈陽(yáng)性外，異體腎臟移植術(shù)CMV感染一般發(fā)生在術(shù)后2周至5個(gè)月的時(shí)間段，原位肝移植一般發(fā)生在術(shù)后2個(gè)月左右。

2.2 CMV感染藥物療效分析

我們統(tǒng)計(jì)了CMV感染的患者經(jīng)藥物治療后效果。其中13例間質(zhì)性肺炎經(jīng)治療后痊愈9例，顯效的有2例，1例改善，無(wú)效的1例，總有效率84.6%；2例發(fā)生CMV胃腸炎感染的經(jīng)治療后均痊愈；4例病毒血癥經(jīng)治療后痊愈的1例，2例改善，1例無(wú)效，總有效率為25.0%。總體來(lái)看，痊愈12例，顯效2例，3例改善，2例無(wú)效，總有效率為73.7%。應(yīng)用預(yù)防藥物后發(fā)生CMV感染的經(jīng)治療均痊愈，具體結(jié)果見下表1。

表1 CMV感染的藥物治療效果（n）

2.3 危險(xiǎn)因素分析

為了分析與CMV感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素，可以選擇移植術(shù)后確定感染的受者作為感染病例組，未發(fā)生CMV感染的患者作為未感染病例組。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析性別、年齡、疾病種類、移植方式、預(yù)防與否、移植前CMV檢測(cè)結(jié)果等對(duì)CMV感染的影響。結(jié)果顯示性別、年齡、原位肝移植和異體腎移植比較無(wú)顯著性差異。采取預(yù)防措施與未預(yù)防的、移植前CMV陽(yáng)性和CMV陰性、疾病種類等比較顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體如下表2。

表2 χ2分析實(shí)體器官移植受者CMV感染的危險(xiǎn)因素（n）

3 討論

CMV病是最常見的感染類型[4]。CMV疾病是CMV感染的臨床表現(xiàn)[5-6]，可分為CMV綜合征和組織侵襲性疾病。CMV綜合征的特點(diǎn)是發(fā)燒、體質(zhì)癥狀、骨髓抑制。如不及時(shí)治療，可發(fā)展為嚴(yán)重的組織侵襲性疾病[7]。可能表現(xiàn)為胃腸道、肺、肝、視網(wǎng)膜、腎、胰腺、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，尤其肺部感染最常見。

巨細(xì)胞病毒可以潛伏在正常人體內(nèi)而不致病，但當(dāng)受體免疫狀態(tài)低下特別是當(dāng)宿主T細(xì)胞免疫功能受損時(shí)容易發(fā)生CMV感染，常引發(fā)嚴(yán)重疾病反應(yīng)。因此，術(shù)后及時(shí)給予適當(dāng)預(yù)防至關(guān)重要。

收集的108例受者中有62例應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防措施，預(yù)防后發(fā)生CMV感染的有9例，占預(yù)防總數(shù)的14.5%。對(duì)于9例感染CMV的患者，其中7例發(fā)生活動(dòng)性CMV感染，感染的部位情況分別為4例肺感染、2例病原血癥、1例胃腸感染，經(jīng)治療1例病原血癥得到改善，其他均痊愈。46例未采取有效預(yù)防措施的受者，發(fā)生感染的有16例，所占比例為34.8%；其中9例肺部感染中痊愈的5例，顯效2例，改善1例，無(wú)效1例；2例病原血癥1例痊愈，1例無(wú)效；1例胃腸感染經(jīng)治療痊愈。這提示我們預(yù)防后發(fā)生CMV感染的患者治愈率較高。由此可見，術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行預(yù)防和術(shù)后發(fā)生感染時(shí)及時(shí)給予治療，可顯著降低受者的感染率和病死率。

肺部是CMV感染的最常見部位，占活動(dòng)性CMV感染的68.4%。13例間質(zhì)性肺炎中9例經(jīng)治療后痊愈，2例顯效，1例改善，1例無(wú)效，轉(zhuǎn)陰率為84.6%，其中預(yù)防后發(fā)生肺部感染的經(jīng)治療后均痊愈。由此可見，預(yù)防性藥物的使用不僅可以降低受者的CMV感染率，同時(shí)也可以增加術(shù)后轉(zhuǎn)陰率。

近年來(lái)，隨著移植數(shù)量的增加，CMV病原血癥也隨之增加。本次收集的病例中有4例發(fā)生CMV病原血癥，經(jīng)治療1例痊愈，2例改善，1例無(wú)效。胃腸道亦為常見的CMV感染部位，本次收集的2例感染受者經(jīng)治療均痊愈。由此可見病原血癥治愈率不高。主要原因是病原菌對(duì)很多抗生素容易出現(xiàn)耐藥且經(jīng)常未痊愈時(shí)病菌就已經(jīng)耐藥。

有報(bào)道CMV感染的可能危險(xiǎn)因素有：供受者CMV的血清型不匹配、受者的免疫狀態(tài)、移植的器官類型、免疫抑制方案和宿主因素（年齡、性別、合并癥等）及預(yù)防與否。本次數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論（1）在感染部位中，肺部感染發(fā)生率最高；（2）應(yīng)用預(yù)防藥物可以顯著降低感染發(fā)生率，提高有效率；（3）移植前CMV血清學(xué)陽(yáng)性更容易再次發(fā)生感染。但是由于此次收集的病例臨床資料不齊全（很多指標(biāo)及相關(guān)數(shù)據(jù)分析未曾記錄），疾病頻數(shù)存在零，所以分析結(jié)果可能存在偏差。

綜上所述，巨細(xì)胞病毒感染是實(shí)體器官移植后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率和很高。應(yīng)用抗病毒藥物防治可有效減少感染的發(fā)生，但有數(shù)據(jù)表明，即使使用了不同的預(yù)防方案，在第一次移植后的一年里，仍有多達(dá)23%的患者出現(xiàn)了CMV感染[8]。因此，深入研究CMV感染的作用機(jī)制是至關(guān)重要的，這將為今后臨床防治CMV感染提供重要的理論依據(jù)。