初診原發灶不明的頸淋巴結轉移癌59 例診斷分析

袁毅，何標才，農東曉

(廣西醫科大學第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，廣西 南寧 530021)

0 引言

原發灶不明的頸淋巴結轉移癌(cervical lymph node metastaticcarcinoma of unknown primary site，CCUP)是指經詳細標準化的診斷流程仍然無法明確原發灶的同時，病理確診為淋巴結轉移癌的頸部腫塊。初診CCUP 的病例占頭頸部惡性腫瘤的5-10%[1-3]，經過詳盡的臨床、映像和外科手術評估后，仍無法找到原發灶的證據的CCUP 占頭頸部惡性腫瘤的1-2%[2,3]。由于CCUP 原發灶未明，缺乏大量前瞻性數據分析，所以診斷和治療存在爭議。文獻報道CCUP 的5 年生存率差異較大，在16-86%[4-6]。

本文通過回顧性分析59 例初診為CCUP 患者的臨床和隨訪生存資料，探討不同的臨床手段在其原發灶檢出中的價值，提供診斷策略和思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入標準及排除標準初診CCUP 納入標準：(1)以頸部腫塊為主訴，無其它器官或系統相關癥狀；(2)既往無惡性腫瘤及不明性質腫物病史；(3)頸部腫塊經細針穿刺或者淋巴結活檢確診為淋巴結轉移癌，且具有完整的臨床資料；(4)頭頸部專科體檢、鼻咽鏡、喉鏡、頭頸部及腹腔臟器超聲、頭頸胸部CT 和/或MRI(平掃＋增強掃描)、均未發現原發病灶征象。排除標準：(1)初診前已有全身其他部位的轉移；(2)原發頸部淋巴系統腫瘤。

1.2 病例及分組

根據以上標準，篩選我科2012 年5 月至2020 年4 月期間收治的初診CCUP 的患者，收集相應的臨床及隨訪資料進行分析，采用電話和門診復診方式隨訪。分組方式：按原發灶的關鍵檢出手段分為PET/CT、經驗性活檢和手術切除病檢組；按原發灶檢出與否分為原發灶檢出組和未檢出組。對于檢出組統計原發灶位置及檢出方式。頸部淋巴結分區參考第八版AJCC 癌癥分期手冊[7]。

1.3 統計學方法

采用軟件SPSS 19.0 進行統計學分析，組間差異采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

初診CCUP 患者59 例，男44 例，女15 例，男女比例為2.9:1；年齡18-81 歲，中位年齡55 歲；隨訪時間6～92 個月，平均35 個月；頸部淋巴結轉移灶位于上頸部(Ⅰ-Ⅲ區)40例(67.8%)，轉移至下頸部(Ⅳ-Ⅵ區)3 例(5.1%)，位于混合部16 例(27.1%)；共53 例行細針穿刺細胞學檢查，檢出頸淋巴結轉移癌29 例，余未行細針穿刺、無癌及疑癌的30 例通過手術活檢確診為頸淋巴結轉移癌。轉移灶病理類型中，鱗癌37例，腺癌6 例，乳頭狀癌3 例，轉移性淋巴上皮癌3 例，未分化癌1 例，粘液表皮樣癌1 例，腺鱗癌1 例，惡性副神經節瘤1 例，未明確類型的淋巴結轉移癌6 例。行PET/CT 檢查共24 例，經驗性活檢24 例，行淋巴結清掃手術+病檢50 例(包含術前未明確原發灶28 例)。截至隨訪結束全組共有21 例患者死亡，存活38 例。

2.2 原發灶檢出結果及預后

在原發灶檢出的26 例患者中，頭頸部來源占92.2%，鼻咽部11 例、扁桃體8 例、舌根1 例、下咽1 例、咽旁1 例、甲狀腺2 例，非頭頸來源中肺部和宮頸各1 例。檢出組中6 例是在隨訪過程中檢出，其隨訪檢出時間12-36 個月，截至隨訪結束，4 例存活，2 例死亡，其中鼻咽癌4 例、扁桃體癌1 例、下咽癌1 例。檢出原發灶位置及檢出方式見表1。原發灶檢出方式中PET/CT 檢出率37.5%(9/24)、經驗性活檢檢出率54.1%(13/24)、手術切除檢出率14.3%(4/28)，χ2檢驗結果顯示有統計學意義(P＜0.05)，經驗性活檢和PET/CT 檢出率高于手術切除檢出率(表2)。CCUP 原發灶檢出組中位生存時間78個月，未檢出組34 個月，生存曲線見圖1，結果顯示原發灶檢出對預后的影響有統計學意義(χ2=4.40，P＜0.05)，檢出組預后優于未檢出組。

表1 初診CCUP 檢出原發灶位置及檢出方式

表2 原發灶檢出方法對比

圖1 初診CCUP 檢出組與未檢出組的生存曲線

3 討論

初診CCUP 占頭頸部惡性腫瘤5-10%，Chernock 等[2]將初診CCUP 經過詳盡的臨床資料配合影像學、外科手術和病理結果，仍無法找到原發灶者稱為“真”CCUP，隨著診斷技術改進，“真”CCUP 只占頭頸部惡性腫瘤的1-2%。關于其生物學特性有兩種假說：一種是認為腫瘤起源于干細胞，從而不會產生原發腫瘤或癌前病變；另一種假說認為其顯示了某些早期原發腫瘤快速轉移的特性[8]。研究顯示原發灶不明的轉移癌中，參與DNA 損傷修復和染色體不穩定性(chromosome instability，CIN)的mRNA 的基因表達增加[9]，而CIN 的發生和隨后出現的耐受是癌癥轉移的一個重要節點[10]。

頭頸部淋巴結轉移癌的檢出手段中，除需進行上呼吸道及消化道內鏡、頭頸部超聲、CT、MRI 檢查外，PET/CT 可提高檢出率。文獻[4,11,12]報道PET/CT 在探尋CCUP 原發灶中靈敏度為97%，特異性為68%。但PET/CT 存在一定局限性，其空間分辨率有限導致過小的原發灶難以檢出。另外頭頸部結構復雜，反應性淋巴結炎、頭頸部腺體分泌及活檢/手術后局部組織反應可使18F-FDG 攝取增加，從而導致假陽性情況發生[13]。盡管如此，本組中的9 例通過PET/CT 檢出原發灶，檢出率達37.5%，非頭頸原發灶兩例均由PET/CT 檢出。一例來源于肺部，內鏡、胸部CT 均未發現肺部病灶，淋巴結轉移灶位于左頸部Ⅴb 區，活檢示低分化鱗狀細胞癌，行PET/CT 提示左肺上葉周圍型肺癌并骨轉移，確診后行化療。而另一例淋巴結轉移灶分布于左頸部Ⅱ-Ⅴ區，淋巴結切除活檢免疫組化支持腺癌，并提示腫瘤可能來自消化或女性生殖系統，后經PET/CT 檢查發現來源于宮頸并骨轉移?；颊咭话闱闆r差，未行特殊治療，2 月后死亡。實質上相關的檢出方式均為確診提供了指向信息，由于PET/CT 明確器官部位來源指向，故該例歸入PET/CT 檢出組。頸部病灶手術切除無論先或后于PET/CT，原則上對患者的治療效果和預后并無影響，但以先行PET/CT 檢查發現宮頸原發灶，而后采取針對性規范治療的流程更優。不但符合診斷到治療的策略，而且減輕患者心理和經濟負擔的同時也體現了醫學人文關懷。非頭頸部的原發灶難以通過經驗性活檢得以確診，而PET/CT優勢在于全身覆蓋以及檢測骨轉移具有高靈敏度[14]，加上其無創優勢在確診階梯上理論上應優先于經驗性活檢及手術切除。

如前述病例，淋巴結轉移癌除了遵循淋巴循環方向“瀑布式”播散，也存在“跳躍式”和“交叉式”播散[15]，造成診斷原發灶存在一定困難。盡管如此，頭頸部腫瘤淋巴結擴散存在一定規律[2]，如在鼻咽癌中，轉移的淋巴結按由上至下播散，Ⅱb 區靠近腮腺尾部，腮腺及頜下腺惡性腫瘤累及Ⅰ、Ⅱ區淋巴結最多，咽喉鱗癌多轉移至Ⅱ、Ⅲ區，甲狀腺癌多擴散至Ⅵ區。此外，鎖骨上淋巴結轉移對應頭頸部以外原發部位，左鎖骨上腫大淋巴結(Virchow's node)尤其要考慮是胃癌的征兆[16]。本組原發灶檢出首位為鼻咽部，鼻咽癌具有早期轉移的生物學特性，CCUP 伴EBV 陽性者在 UICC/AJCC 第八版分期系統中歸為鼻咽癌T0 組[7]，而Luo 等[17]研究發現EBV 陽性的淋巴結轉移癌原發灶占比：鼻咽部51.7%、腮腺24.5%、肺7.8%、咽喉3.3%、鼻腔和鼻竇3.3%、口腔2.2%、眼1.1%、肝臟0.4%、CCUP 占5.6%。經驗性定向活檢是根據轉移癌規律對頭頸一些好發部位進行活檢。本組中13 例通過經驗性活檢檢出原發灶，檢出率優于高價的PET/CT，其作為檢出率最高的單一手段，頗具應用價值。由于本研究檢出組中92.2%起源于頭頸部，且鼻咽部及扁桃體列第一第二位，提示經驗性活檢應優先鼻咽部及扁桃體兩個常見部位。鑒于本科地處鼻咽癌高發的兩廣地區，因此對于CCUP 病例采取經驗性活檢的部位順序為：鼻咽、扁桃體、梨狀窩、舌根。

此外，CCUP 的組織病理診斷也提供原發部位的線索。本組患者中90% 經歷過細針穿刺細胞學檢查，這往往是CCUP 初步診斷成立的必經流程，但細胞學對腫瘤的識別難以達到病理組織學的水平。超聲引導穿刺活檢可提高確診率，但存在組織量不足和穿刺取材部位的命中率等影響因素，確診困難并非少見。開放活檢或手術切除CCUP 結合免疫組化判斷組織學類型，可提高CCUP 原發灶檢出率。CCUP 多為鱗癌，在本組占62.7%。如診斷為腺癌，可對男性患者進行前列腺特異性抗原(PSA)免疫染色，對女性進行雌激素和孕激素受體免疫染色，以提供生殖細胞腫瘤依據[15]。本組中有4 例根據手術切除的病理提示定向檢出原發灶，其14.3%的檢出率位列最低，但手術切除即是診斷又是治療步驟。我們避免單純切開活檢，而是在術中通過快速冰凍病理初步確認，除非考慮造血淋巴系統腫瘤，術式均采取區域性或根治性頸淋巴結清掃。

本組原發灶檢出組預后明顯優于未檢出組，說明原發灶的及早準確檢出有利于針對性規范化腫瘤治療，對預后有積極作用。而未檢出組以區域性或根治性頸淋巴結清掃為主，并對預估潛在原發灶進行預防性治療。治療原則符合2020版NCCN 頭頸部腫瘤指南，即對CCUP 患者首選手術治療[18]，依據淋巴結分區、EBV 及HPV 結果輔以放療或放、化療。同時該指南也強調了多學科綜合治療模式，即頭頸外科聯合放療科、口腔科、營養科、疼痛科進行綜合評估治療。此外，對于未檢出原發灶的患者應當重視隨訪，部分初診CCUP 原發灶處于隱匿狀態，隨著病情發展而逐漸顯現。本組資料中有6例是在隨訪過程中檢出，鼻咽癌占66.7%，值得注意的是其中2 例在隨訪1 年后發現頸淋巴結轉移癌復發，分別通過頸部二次手術提示鼻咽來源，活檢確診為鼻咽癌。隨訪中應同時兼顧原發灶出現和頸部復發情況，必要時進行新一輪的全系列檢查。竇圣金等[19]在對CCUP 患者進行隨訪中有15 例出現了原發灶，中位時間為19.5 個月，鼻咽原發灶出現在20-64個月，口腔原發灶出現在2-18 個月。樓建林等[20]研究指出CCUP 隨訪過程中，原發灶出現在鼻咽部最多見，并且在檢出后進行積極治療，仍可提高患者生存率，本組資料也與之相符。

本文認為，確診原發灶的策略關系CCUP 的預后，經濟許可的前提下優先PET/CT 排查，而患者經濟不允許或PET/CT陰性的情況下則選用經驗性活檢，如前兩者均未探明原發灶，則采取手術切除并病理及免疫組化以提供指向線索，同時也達到治療目的。對于“真”CCUP，嚴密隨訪是明確原發灶的最后手段，而隨訪中，鼻咽部及扁桃體應作為重點。