妊娠合并幼年型顆粒細胞瘤1 例報道附文獻復習

石妍，曹培龍

(1.陜西省西鄉縣人民醫院病理科，陜西 西安 710000；2.西安交通大學第一附屬醫院病理科，陜西 西安 710000)

0 引言

顆粒細胞瘤(granulosa cell tumor，GCT)是由卵巢粒層瘤細胞構成的腫瘤，瘤組織通常包含數量不等的纖維組織，卵泡膜樣細胞及其黃素化細胞等間質成分。主要包括成人型顆粒細胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)與幼年型顆粒細胞瘤(juvenile granulosa cell tumor，JGCT)。其中幼年型較為罕見，占所有顆粒細胞瘤的5%，好發平均年齡為13 歲(0-65歲)，20 歲以下占87%，30 歲以上僅占3%[1]。現將本院1 例37 歲妊娠合并JGCT 的臨床、病理形態及相關文獻報道如下，增強對該腫瘤的認識。

1 材料和方法

1.1 材料

患者女性，37 歲。因停經7+月，發現血壓升高2+月就診。血壓134/103mmHg。腹部B 超示腹腔積液。產科彩超示宮內妊單活胎臀位，雙側卵巢體積增大并多囊樣改變，右側卵巢囊腫。入院后經子宮下段剖宮產娩出一男活嬰。術中探查可見約1500mL 腹水，右側卵巢表面可見一大小約5×4cm 大小的囊腫，遂行右側卵巢剝除術并送病檢。

1.2 方法

標本經10%的中性福爾馬林固定，常規脫水、包埋、切片及HE 染色。免疫組織化學染色采用EnVision 兩步法。抗體CK7、CD99、Vimentin、α-inhibin(福州邁新公司)，抗體Ki-67、CgA、ER、PR、AFP 及EMA(北京中山金橋生物技術有限公司)。本例經兩名副高級病理醫師閱片。

2 結果

2.1 巨檢

灰白色囊性腫物1 個，大小6cm×5cm×4cm，包膜完整，表面光滑，沿一側剖開，內含清亮液體，壁厚0.2cm，內壁光滑。

2.2 鏡檢

低倍鏡下可見腫瘤呈囊實性，以囊性為主，實性區瘤細胞彌漫分布，伴有數量、大小不等的卵泡膜細胞將實性區分隔成結節狀，局部區域可見粘液變性。(A)濾泡樣結構不規則，以中等大小為主，圓形或橢圓形，腔內含嗜堿性液體。間質血管豐富，擴張，出血(B)。高倍鏡下瘤細胞為圓形、短梭形，胞質豐富，嗜酸性，部分胞質透明，黃素化，富含脂質，核溝罕見，部分核有輕-中度的異型性，偶見雙核，核分裂像(1-3) 個/10HPF，未見Call-Exner 小體(C)。腹水細胞學檢查為陰性。

2.3 免疫組化

CD99 彌漫強+(D)、Vimentin+、α-inhibin+，局灶2+(E)、Ki-67 陽性細胞數約10%(F)、ER(弱+)、PR(弱+)，AFP、EMA、CK7、CgA 均為陰性。

病理診斷：(右側卵巢)幼年型顆粒細胞瘤，結合臨床，建議密切隨訪。

本例手術隨訪8 個月，未發現明顯的復發和轉移征象。

3 討論

Scully[2]于1977 年首次提出卵巢JGCT，主要發生在20歲以前。青春期前發生的患者80%以上出現同性假性早熟，年長的患者會出現腹痛，腹脹，有時可出現月經過多或閉經。10%的患者會出現腹水，另約10%的患者可因為腫瘤破裂出現急腹癥[3]。因卵巢JGCT 發病率低，有關其發病機制、診治規范和預后因素尚不明確。JGCT 的發病機制尚不明確，有研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/AKT 信號通路[4]是其致病的重要途徑之一。

約有30%的卵巢JGCT 中發現了gsp 致癌基因，它是G蛋白α 亞單位基因的單堿基突變，也有部分卵巢JGCT 出現缺乏G 蛋白基因的突變，AKT1 基因發生串聯重復突變，導致腫瘤的發生[5]。研究發現，TGF-β 信號通路通過抑制細胞的凋亡參與到卵巢JCGT 的發生，該通路的異常激活，抑制caspase3/7 活性和PARP1 剪切，抑制了細胞的凋亡[6]。復習2001-2015 年的國內和國外文獻報道，發生在卵巢，年齡≥30歲的JGCT 共7 例[7-12](表1)，臨床表現主要為腹部膨隆和盆腔的包塊(5/7)，腹水。腫瘤發生在左側卵巢3 例，右側卵巢4例，大體切面呈囊實性(4/7)。

表1 本例及文獻幼年型顆粒細胞瘤臨床病理資料

3.1 診斷

JGCT 超聲表現[13]為大的不同程度囊變區的囊實性腫塊為主，與卵巢其他腫瘤并不能鑒別，所以必須依據病理的形態學和免疫組化標記結果確診。JGCT 通常鏡下的表現符合以下5 項標準中至少2 項(根據2014 年第四版女性生殖系統WHO 分類)：(1)腫瘤細胞彌漫分布，形成結構不規則，以中等大小為主，腔內含嗜酸性或嗜堿性或缺如的濾泡樣結構；(2)顆粒細胞或(和)卵泡膜細胞常黃素化；(3)顆粒細胞核染色質深，罕見核溝；(4)罕見或不見Call-Exner 小體；(5)核常有不同程度的異型性，核分裂較多見。免疫組化顯示，大多數病例Vimentin 均陽性，一般不表達CK7/CK20 及EMA。腫瘤細胞一般表達α-inhibin 和calretinin，CD99。CgA、Syn、EMA通常陰性有助于明確診斷。本例均符合以上標準，形態較為典型，免疫組化結果相一致。

卵巢腫瘤分類復雜，臨床癥狀，鏡下特點等與JGCT 相似的腫瘤主要有AGCT、子宮內膜樣癌、伴高鈣血癥的未分化小細胞癌、類癌、透明細胞癌。二者發病年齡有交叉，主要依據組織學特點，AGCT 一般可見Call-Exner 小體，瘤細胞異型性小，核深染，可見縱行核溝，類似咖啡豆，少見核分裂。子宮內膜樣癌腺管有時與JGCT 易于混淆，前者可見其他內膜樣結構，常伴鱗化，免疫組化EMA、CK7 陽性，而α-inhibin 陰性。未分化小細胞癌多無雌激素的升高，有文獻報道[14]JGCT也可伴隨高鈣血癥。鏡下罕見濾泡樣結構，核多為圓形，出現壞死及偏位的細胞核有助于診斷，局灶表達EMA、CK，不表達α-inhibin，很少表達CD99、calretinin。類癌細胞核常呈一致的圓形，胞質嗜酸性，但CgA、syn 陽性，而α-inhibin 陰性。少數JGCT 也可呈囊性，瘤細胞因黃素化胞質透亮與透明細胞癌易混淆，前者瘤細胞分布呈結節狀，后者多以管囊狀結構為主，透明細胞癌多表達CK、EMA，而CD99、α-inhibin、Vimentin 陰性。

3.2 治療與預后

手術切除是最佳的治療手段。IA 期、年齡小JGCT 且要求保留生育的患者，可行單側附件的切除術，若對側卵巢外觀正常不主張行楔形活檢[15]。若為晚期或者腫瘤分化差的，主要為全子宮+雙附件切除，以及大網膜、盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃，并輔以化療，目前對于化療的療效尚不明確。卵巢JGCT 的預后主要與臨床分期相關，Ⅰ期和晚期患者5 年生存率分別為90%-95%和25%-50%[16]。Wu 等[17]的一項報道，總結卵巢JGCT 相關的9 篇文獻，共包含300 例，死亡率分別為Ⅰ期3.4%(9/268)，Ⅱ期50%(6/12)，Ⅲ期10%(2/20)。卵巢JGCT 是一種低度惡性的腫瘤，I 期的患者通常有良好的預后，晚期的患者可能伴隨復發和轉移預后相對較差。本例患者臨床分期IA，行全子宮及雙附件+大網膜切除術。隨訪至今，未見復發。同時伴有腹水，但細胞學檢查并未查見腫瘤細胞。腹膜的炎癥、腫瘤壓迫對腹膜的刺激、淋巴管阻塞和通透性增加及腹膜間質水腫，是腹水產生的原因[18]。當女性患者僅僅出現腹水為首發特征時，應該排除肝硬化，胃腸道腫瘤，盆腔結核后，考慮卵巢腫瘤的可能。

總之，卵巢JGCT 非常罕見，尤其發生在30 歲以上，臨床上多表現為腹部腫塊或者陰道的不規則流血等。病理形態學和免疫組化有助于明確病變的性質。JGCT 的總體預后較好，年幼患者較年長者好，臨床分期可作為評價預后的重要參數。

注：A 數量、大小不等的卵泡膜細胞將實性區分隔成結節狀，背景區域可見粘液變性。HE 染色×100；B 濾泡樣結構不規則，腔內含嗜堿性液體，間質可見血管豐富，擴張，出血。HE 染色×100；C 瘤細胞為圓形、短梭形，胞質豐富，嗜酸性，核溝罕見，部分核有輕-中度的異型性，可見核分裂象，未見Call-Exner 小體。HE 染色×100；D CD99 彌漫+(胞膜陽性)EnVison 法免疫組化×100；Eαinhibin+（胞質陽性）EnVison 法免疫組化×100；F Ki-67 陽性細胞數10%陽性(胞核陽性)EnVison 法免疫組化×100。