甲氨蝶呤囊內局部注射聯合米非司酮治療子宮瘢痕妊娠的療效觀察

李輝紅

廣東省化州市人民醫院產科，廣東化州 525100

子宮瘢痕妊娠（caeserean scar pregnancy，CSP）是一種發生率較低的異位妊娠，是指妊娠囊著床在曾實施剖宮產手術的子宮切口瘢痕部位處[1-2]。近些年由于采用剖宮產手術分娩的婦女逐漸增多，CSP發病率呈明顯升高的趨勢。米非司酮、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）均為目前治療異位妊娠的常用藥物，其中肌內注射MTX治療CSP可獲得較為理想的效果[3-4]。有研究發現[5]，當CSP患者血清人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-HCG）表達水平超過5000 IU/L時，MTX的治療效果明顯下降，而在超聲引導下將MTX注射入孕囊內則可顯著性提高局部藥物治療濃度，效果更為顯著[6]。目前相關的臨床研究文獻報道相對較少，因此本研究擬觀察MTX囊內局部注射聯合米非司酮治療CSP的臨床療效，從而為CSP患者尋找更為有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣東省化州市人民醫院產科2017年6月至2019年10月住院治療的76例CSP患者進行前瞻性研究，根據隨機數字表法分為兩組，每組各38例，對照組年齡25～31歲，平均（28.1±3.2）歲，平均孕周（6.7±1.4）周，平均剖宮產次數（1.3±0.4）次；觀察組年齡26～30歲，平均（28.3±3.4）歲，平均孕周（6.8±1.3）周，平均剖宮產次數（1.4±0.3）次。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①根據既往剖宮產分娩史、婦科影像學檢查及實驗室、病理組織學檢查均符合CSP相關診斷標準[7]；②患者均知曉本研究內容并簽字表示自愿參與研究。排除標準：①伴隨有重要臟器功能障礙或凝血功能異常的患者；②對本研究所用治療藥物有禁忌證的患者；③其他類型異位妊娠的患者。

1.3 治療方法

所有患者入院后均詳細詢問既往病史及目前病情，完善血生化、血尿常規、凝血功能全套、肺部CT及心電圖等相關檢查。兩組患者均采用米非司酮（湖北葛店人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20033551）口服治療，50 mg/次，2次/d，對照組患者予以MTX（北京悅康藥業集團有限公司，國藥準字：H20113120）單次深部肌內注射治療，藥物劑量為50 mg，觀察組患者予以經陰道超聲影像學引導下MTX囊內局部注射治療，藥物劑量為50 mg，操作步驟為多普勒超聲診斷儀（美國飛利浦公司，型號：ClearVue350，探頭頻率：6.5 MHz）引導下采用19 G穿刺針沿著患者宮頸前唇方向進針，分別將MTX注入宮峽妊娠囊的前壁中線左側、中線右側及中線等多個部位，藥物注射速度盡量緩慢，期間將穿刺針向外側逐漸拉動，從而確保MTX均勻分布。治療結束后密切觀察患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀，治療1周后超聲檢測孕囊包塊是否出現縮小、血清β-HCG表達水平是否出現降低等情況。

1.4 療效評估標準

根據相關文獻標準對療效進行評估[5]，治愈：治療結束后血清β-HCG表達水平降至正常范圍內，超聲影像學檢查示子宮瘢痕部位處未見異常回聲表現；有效：治療結束后血清β-HCG表達水平明顯下降，超聲影像學檢查示胎血管波動完全消失；無效：治療結束后血清β-HCG表達水平未出現明顯下降或反而升高，超聲影像學檢查示胎血管波動仍存在。治療總有效率=（治愈例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

比較兩組患者治療后血清β-HCG表達水平恢復正常時間、月經恢復正常時間、孕囊包塊完全消失時間、MTX追加治療次數及藥物不良反應發生率。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組患者治療總有效率（89.47%）高于對照組（63.16%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患者臨床指標比較

觀察組患者血清β-HCG表達水平恢復正常時間、月經恢復正常時間、孕囊包塊完全消失時間均短于對照組，而MTX追加治療次數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組藥物不良反應比較

觀察組患者藥物不良反應總發生率（10.53%）低于對照組（26.32%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

CSP患者既往至少有一次剖宮產史，再次妊娠時孕囊組織定植在剖宮產手術切口瘢痕部位處，屬于一種發生率較低的異位妊娠，但其對患者生命安全威脅較大，如未采取積極有效的治療措施極易導致陰道大出血、子宮異常破裂等嚴重情況[8]。誘發此疾病發生的因素較為復雜多樣，當瘢痕組織附近的子宮內膜基底層受到嚴重損傷后，可導致著床位置出現異常破裂現象，受精卵可經微小裂隙、竇道等通道進入子宮瘢痕組織，最終順利著床[9]。為確保CSP患者生命安全，減輕此疾病對患者生殖功能造成的危害，應盡快臨床確診和積極治療。目前治療CSP的目的主要為及時終止妊娠，在減少相關并發癥發生風險性的同時還應盡量保留患者的生殖功能。

表2 兩組患者臨床指標比較（x ± s）

表3 兩組藥物不良反應比較[n（%）]

藥物是治療CSP患者的重要方案，其中米非司酮、MTX均為常用藥物。米非司酮是一種孕激素拮抗劑，該藥物可在分子水平上競爭性結合內源性孕酮，通過調控相關凋亡基因表達水平，使得腺上皮及滋養細胞出現凋亡現象[10]。此外，米非司酮還可明顯改變自然殺傷細胞及T輔助淋巴細胞水平，從而對機體免疫微環境狀態造成破壞，最終導致滋養細胞、胚胎細胞出現變性壞死[11]。纖維組織在子宮手術切口的瘢痕部位處較為豐富，而肌層較少，米非司酮可導致瘢痕部位處纖維組織出現降解，進而減少刮宮術所造成的損傷，使得滋養細胞出現大量死亡[12]。甲氨蝶呤則是一種化學藥物，可對葉酸還原酶、嘌呤、嘧啶合成酶等生理學功能造成明顯干擾，從而有效阻礙蛋白質與遺傳物質DNA的合成過程，明顯抑制滋養細胞的分裂過程，使得滋養細胞迅速出現大量死亡，導致絨毛變性壞死現象的發生，最終使得胚胎死亡[13-14]。兩種藥物聯合應用可發揮協同效應，最終殺死子宮內胚胎，明顯縮短血清β-HCG表達水平達標時間，顯著性降低陰道出血量，明顯增強療效，還有助于確保患者子宮的完整狀態，維護患者正常的生育功能[15]。本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，且各臨床癥狀明顯優于對照組，提示MTX囊內局部注射聯合米非司酮療效顯著，可明顯改善各臨床癥狀，分析原因可能為既往采取的單次深部肌肉注射方式難以確保患者孕囊充分吸收MTX，由于子宮瘢痕組織具有纖維組織含量豐富、血管組織分布較少等特點，肌內注射方式使得孕囊吸收MTX的速率明顯降低。本研究結果顯示，觀察組患者藥物不良反應總發生率明顯低于對照組，提示MTX囊內局部注射聯合米非司酮治療CSP具有較高的安全性，分析原因可能為采用肌內注射這種方式應用甲氨蝶呤治療的選擇性較差，在某種程度上可殺傷正常組織，而超聲影像學引導下囊內局部注射MTX不但可確保局部具有有效的藥物作用濃度，使得胚胎細胞的生理代謝過程受到明顯的影響干擾，嚴重阻礙滋養細胞、絨毛細胞的增殖，同時還可明顯減少MTX對其他正常組織的影響。

綜上所述，MTX囊內局部注射聯合米非司酮治療CSP療效顯著，可明顯改善各臨床癥狀，具有較高的安全性。