白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎療效的Meta分析

隆政達，陳麗君

（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，廣西 南寧 530000）

0 引言

鼻咽癌在頭頸部腫瘤中的發病居首位，全世界每10萬人中有15-50人發病[1]，每年大約報告80000個新病例，占所有癌癥的0.7%[2]，每年約有5萬人死于鼻咽癌[3]。其在中國南部和東南亞高發，2012年，71%的新發鼻咽癌病例發生在這些地區[4]。作為嚴重威脅我國南部地區的人民健康和生命的頭頸部惡性腫瘤，鼻咽癌已經成為我國健康領域研究的重點。鼻咽癌具有侵襲性的自然局部病史，并且具有遠處轉移的高風險[5]。單純放療或聯合化療是鼻咽癌的標準治療方法，5年生存率在59%-85%之間[6]。在放化療同時也會對正常細胞造成損傷，口腔黏膜炎是鼻咽癌放化療常見的并發癥[7]。口腔黏膜炎強烈損害生活質量的同時，還會引起強烈的疼痛，甚至導致飲食和吞咽等基本生理需求的問題[8]。化療引起的口腔黏膜炎發生在化療開始后的3-5天內，7-14天達到高峰[9]，化療還可通過降低免疫力和損害黏膜完整性加重黏膜炎，使患者容易合并感染[10]。一般來說，90%以上的頭頸部腫瘤患者接受放療和/或化療的患者會發生口腔黏膜炎，然而鼻咽癌的患者口腔黏膜炎的發生率甚至可能比頭頸部腫瘤患者還高[11]。過去已有研究表明，白細胞介素11對治療鼻咽癌放化療導致的口腔黏膜炎有效，但是缺乏更高質量，大樣本數據的證實；臨床上安全而有效的藥物對疾病的恢復至關重要，它可以及早的提高鼻咽癌患者的生活質量。目前在治療放化療所致的口腔黏膜炎藥物呈多樣性，至今還沒有任何標準的、快速、針對的藥物治療的方案。因此，本研究旨在通過Meta分析的方法，評價白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的效果,希望能夠在今后可以更好的發現白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的優勢和不足，提高鼻咽癌患者的生活質量；同時為醫護人員治療及護理鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎提供理論參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、百度學術、PubMed、EMBASE、Cochrance Library等國內外數據庫中截止至2020年9月20日全部有關的白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀隨機對照試驗。采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫進行調整。中文檢索詞：鼻咽癌、放射治療、白細胞介素11、口腔黏膜炎、隨機對照；英文檢索詞：Nasopharyngeal carcinom, Radiation therapy，Interleukin11，Oral mucositis，Randomizedcontrolled。對有關的白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀隨機對照試驗，對試驗結果進行Meta分析。檢索時間為建庫至2020年9月20日。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準

（1）國內外公開發表的論文，排除會議學位、論文；（2）研究類型包括隨機對照試驗（RCT）、樣本量≥20例的病例隨機對照試驗;語種設定為中文，英文；（3）研究對象為確診的鼻咽癌患者,年齡大于或等于18歲；（4）干預措施，實驗組為使用白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎，包括漱口方式和霧化方式。對照組采用積極對照、常規對照等；（5）結局指標：主要結局指標：口腔黏膜的反應治療效果（口腔黏膜的反應治療愈合情況）；次要結局指標：咀嚼吞咽功能評分、疼痛評分、不良事件的發生率、依從性、滿意率、口腔黏膜的反應嚴重程度（口腔黏膜損傷情況）、視覺模擬疼痛評分法、口腔黏膜出現損傷到愈合時間、食欲改善情況。

1.2.2 排除標準

（1）病例報告、綜述、會議及學位論文；（2）疑似鼻咽癌的病例；（3）無法獲得全文或原始數據的文章；（4）描述臨床特征的研究；（5）無有效數據的研究。

1.3 數據的提取和分析

按照納入和排除標準篩選文獻。納入的文獻提取以下內容：文獻作者、發表年份、實驗組干預措施、對照組干預措施、實驗組人數、對照組人數，結局指標、干預頻率等構成。使用預先設置的提取表格提取納入文獻的一般特征和研究結果并對其進行綜述。數據提取結果如有分歧征求第3名研究人員意見確認。

1.4 文獻質量評價和質量控制

采用Cochrane評價手冊推薦的質量評價標準評價納入文獻的偏倚。所有文獻數據信息由兩名評價員獨立進行，數據信息摘錄完成后，意見不一致時討論或參考第3名研究人員的意見決定。評價具體內容包括:隨機分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結局數據的不完整性、選擇性報道研究結果及其他偏倚來源。每項以“低偏倚”“不清楚”“高偏倚”進行評價。研究結果如果完全滿足上述全部標準，發生各種偏倚的風險最小，為 A 級質量等級; 部分滿足上述標準，發生偏倚的可能性為中度，為 B 級質量等級; 完全不滿足上述標準，發生偏倚的可能性為高度，為 C 級質量等級。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.4統計軟件對數據進行Meta分析。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%,表示各研究結果間存在同質性。采用固定效應模型進行Meta分析。反之,若各研究結果間存在異質性，則（P＜0.1，I2＞50）,分析導致異質性的因素，無法消除異質性的文獻則采用隨機效應模型。采用χ2檢驗進行異質性分析，P值定為0.10，并用I2判斷異質性大小。本次研究的7篇文獻，經過異質性檢驗，I2=39%＜50%，且Q檢驗的P=0.00001＜0.5，提示本次研究選擇的文獻之間的異質性不具有統計學意義，可以選擇固定效應進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

檢索數據庫獲得相關文獻（n=166），使用Noteexpress軟件排除重復文獻剔剩余40篇；經閱讀全文剩余 16篇；依照納入標準，最終納入 7篇，其中 RCT 研究7篇，N-RCT 研究 0篇，回顧性隊列研究0篇，回顧性病例系列研究 0篇，總計病例數620例。具體篩選流程見下圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀療效的Meta分析見表1，表2。

表1 文獻基本資料

2.3 固定效應的Meta分析結果

7個研究匯總的95%置信區間為4.67-13.12，且具有統計學意義，I2=39%，提示本研究具有較好的同質性。Z=7.81，P=0.00001＜0.05，提示白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎的黏膜治愈有效人數是優于對照組的。具體情況見以下文獻森林圖2。

2.4 偏倚檢驗

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，從納入研究文獻漏斗圖3可以清晰看到兩側基本對稱，意味著存在發表偏倚可能性較小。

表2 文獻質量評價圖

圖2 文獻森林圖

圖3 文獻漏斗圖

對納入文獻質量的方法學評估結果：在圖（2）納入的7項研究均為B級，均報道了治療的有效性，7項研究均為隨機對照試驗。有1篇采取了數字分配法，其余均為描述采用分配隱藏不清楚的方法。盡管在這個研究中，對患者和結果測量者實施盲法是可以實現的，但僅有1個研究對結果測量者實施單盲法，其余研究對患者和結果測量者均未實現盲法或作具體說明。1個研究報告有失訪或退出，但尚未進入最后的數據處理，該研究不存在不完整數據偏倚的高度可能性。

3 討論

3.1 白細胞介素11療效對比維生素 C聯合維生素B12療效

已往研究表明，維生素C具有抗氧化功能以及清除機體氧自由基，促進傷口組織的修復，增強黏膜屏障防御功能；維生素B12具有治療口腔黏膜炎以及促進創面修復和再生的功效。納入的文獻中[12-14,16]均證實了白細胞介素11含漱液對預防放射性黏膜炎和治療黏膜炎疼痛方面比維生素C與維生素B12混合的含漱液或單純的維生素B12含漱液更有效，使用白細胞介素11含漱液可減少因黏膜炎而中斷放療的次數。

3.2 白細胞介素11療效對比地塞米松混合含漱液療效

文獻的[15,17]均證實了白細胞介素11優于地塞米松混合含漱液治療口腔黏膜炎，而這兩項研究也表明，使用地塞米松混合含漱液可加快黏膜愈合速度，因此今后我們可否優先考慮白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎或者考慮多種藥物協同效應。不過最終我們選擇哪一種，一切都要以病人中心，進一步增強藥物抗炎效果與黏膜自我修復能力，減輕患者疼痛。

3.3 白細胞介素11療效對比抗生素療效

文獻[17,18]證實了白細胞介素11與生理鹽水霧化吸入均優于抗生素類治療口腔黏膜炎。過去已有研究表明，抗生素可有效治療放化療期間嚴重放射性黏膜炎，但可能對鼻咽癌患者的預后產生不良影響，比如長期使用抗生素會降低機體免疫力，破壞口腔細菌群[19]，增加多重耐藥的風險[20]。因為我們知道，癌癥和抗癌治療已經大大削弱了癌癥患者的免疫力，這種對自然保護屏障的破壞導致病原微生物的定植[21]。因此如非必要或者找不出敏感菌來源不建議使用抗生素預防或治療口腔黏膜炎。

3.4 白細胞介素11霧化治療和含漱治療療效對比

文獻[12-14]使用白細胞介素11霧化治療，文獻[15-18]使用白細胞介素11含漱治療，因觀察及實施白細胞介素11治療的時間，實施干預次數、劑量、評價標準、治療環境不同，這都可能影響白細胞介素11產生效果的時間或者影響我們評估白細胞介素11產生的效果最快速度及最佳時間。根據本文結果我們還無法得知白細胞介素11產生效果的最快速度，最佳時間，白細胞介素11是霧化治療和含漱治療的方式上存在那些具體特殊優勢。未來如果有機會，我們希望能夠不斷深入思考并解決這些問題。

3.5 白細胞介素11治療產生療效的時間需要耐心

長期存在的口腔黏膜癥狀增加了護理和康復的難度，需要做到持續觀察和治療，在7項使用白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎癥狀的研究中，有以整個放療期作為觀察時間，才觀察到顯著的益處。應鼓勵那些使用白細胞介素11治療鼻咽癌放化療所致的口腔黏膜炎患者培養這樣一種期望，即減少癥狀發生的有害因素，增加規律練習的時間，而且在癥狀改善之前，他們需要耐心和信心。

4 局限性

本研究尚存在以下不足：首先，有研究表明，口腔黏膜炎的發展和恢復也與諸如患者的類型、性別與吸煙、糖尿病、牙科疾病、腫瘤分期、化療、靶向治療、放療的劑量、放化療時間等其它相關因素有關[8,11]。我們還需知道早期診斷、治療護理及定期隨訪在減少鼻咽癌放化療并發癥方面可以發揮巨大的作用。納入研究因鼻咽癌患者的疾病分期、放射治療方式、放化療方式，照射劑量、照射間隔時間、合并癥、觀察時間、干預時長、干預開始時間、干預的頻率及間隔等未作具體說明或統一，同時因實施藥物干預的個體或機構不同，實施的具體方法，評價方法帶有一定主觀性等差異，這些都可能影響最終的Meta分析結果。在今后的研究中建議加強對相關醫護人員的培訓，包括使用方法和數據記錄等，考核合格再進行該項調查研究操作。其次，本研究以陳佳群等[17]試驗滿意率人數、李功華等[16]進食無影響人數，羅鵬輝等[15]兩組Ⅳ級口腔黏膜未發生率人數等信息作為相應的黏膜治療愈合有效人數，該過程可能導致研究間異質性的出現，從而降低該結論的可靠性。最后，納入文獻是否雙盲不清晰，由于臨床所涉及病例的特殊性、患者及家屬的接受程度以及倫理學相關考量，臨床實踐中難以做到患者、干預者的雙盲研究。由于本研究存在以上不足，希望在今后進行相關的臨床研究時注意試驗設計和實施的嚴謹性，做出高質量,標準化的隨機對照試驗,以便更全面地分析以白細胞介素11系統治療的有效作用，為臨床護理工作提供更多可靠證據。此外我們還需要綜合考慮各個方面，包括基因組學和其它生理、心理、環境和倫理以及個人的生活方式等因素，隨時看到鼻咽癌患者周圍的環境的變化，這樣才能為鼻咽癌患者放化療所致的口腔黏膜炎提供真正有效信息和健康見解。同時建議在臨床藥物療效觀察過程評價臨床其它護理路徑的實施對患者的影響，如對患者的常規護理、心理護理技能是否有所提升、對口腔黏膜炎知識的掌握是否有所提高。最后應制定統一標準的干預方案，并嚴格執行，為患者提供優質服務。

5 小結

綜上所述，采用白細胞介素11治療放化療所致的口腔黏膜炎均優于其它藥物方法，體現在治療滿意率、降低疼痛感、促進咀嚼功能及口腔黏膜恢復方面。臨床上可根據科室安排和患者的特殊情況盡早選擇白細胞介素11并推廣使用。但由于納入研究數量較少、質量普遍均為中等，且存在一定的異質性，故建議進一步開展高質量、大樣本、多中心的研究，研究，尤其是注冊臨床試驗進行驗證。