雙胎輸血綜合征合并一胎胎死宮內(nèi)存活兒預(yù)后分析

徐齊齊，徐佳瑤，尚利宏

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000）

0 引言

雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)是由于單絨毛膜雙胎間血液不平衡灌注引起的，是單絨毛膜雙胎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，占單絨毛膜雙胎的5%～15%[1]。由于胎盤血管吻合和血管分布類型、胎盤的分配不均衡及臍帶附著異常等，致使單絨毛膜雙胎一個(gè)胎兒(受血兒)羊水過(guò)多，另一個(gè)胎兒(供血兒)羊水過(guò)少，通常表現(xiàn)為供血兒失血導(dǎo)致貧血，血容量減少，致使胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，腎灌注不足，羊水過(guò)少，營(yíng)養(yǎng)不良甚至發(fā)生宮內(nèi)死亡。受血兒血容量增多繼發(fā)充血性心力衰竭、水腫及神經(jīng)系統(tǒng)損傷等多種并發(fā)癥[2]。

近年來(lái)，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎妊娠的發(fā)生率明顯增加，雙胎妊娠一胎胎死宮內(nèi)（single intrauterine fetal demise, sIUFD）的診治及存活兒預(yù)后分析受到重視，一項(xiàng)國(guó)外前瞻性研究顯示，單絨毛膜雙胞胎單胎宮內(nèi)死亡最常見(jiàn)的病因是雙胎輸血綜合征(38/81，47%)，其次是“自發(fā)性”sIUFD(22/81，27%)[3]。但國(guó)內(nèi)關(guān)于雙胎輸血綜合征伴一胎胎死宮內(nèi)存活兒的近期預(yù)后及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)隨訪報(bào)道較少。本研究回顧性分析近三年來(lái)我院新生兒科收治的10例確診TTTS伴sIUFD的存活兒及孕母的一般資料，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年06月至2020年06月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院分娩出生，確診TTTS伴sIUFD并入住我院新生兒科且臨床資料保存完整的患兒。患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，本研究符合一般醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

1.2 方法

回顧性分析孕母及患兒的住院臨床資料；包括：（1）孕母情況：如受孕方式、確診TTTS孕周、疾病分級(jí)、手術(shù)治療措施、確診sIUFD孕周、孕期嚴(yán)重合并癥（子癇、妊娠期糖尿病、貧血、膽汁淤積綜合征等）、臍帶異常（臍帶真結(jié)、臍繞頸、臍帶脫垂等）、胎盤異常（前置胎盤、胎盤早剝等）、分娩方式；（2）出生情況：胎齡、體重、血紅蛋白含量、羊水是否污染、是否有胎膜早破、是否存在宮內(nèi)窘迫、Apgar評(píng)分；（3）住院期間情況：如是否合并先天性心臟病（房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房室瓣反流、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、右室流出道梗阻等）、是否合并白細(xì)胞減少、凝血功能異常，是否合并新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、貧血、新生兒窒息、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺出血，是否存在新生兒顱內(nèi)出血、腦損傷等，是否需要輔助通氣及使用時(shí)間，新生兒結(jié)局等；（4）診斷方法：TTTS的產(chǎn)前診斷依照Quintero分級(jí)[4]系統(tǒng)，產(chǎn)后診斷標(biāo)準(zhǔn)依照胎盤，體質(zhì)量差異、Hb水平及圍生期并發(fā)癥等綜合評(píng)估；新生兒腦損傷診斷：產(chǎn)前有宮內(nèi)窘迫及胎盤早剝等高危因素，產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后有循環(huán)功能障礙、搶救復(fù)蘇史、窒息史，生后完善頭顱彩超檢查，必要時(shí)行頭顱核磁檢查，顱內(nèi)出血參照2008修訂版Papile[5]分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育異常主要定義為腦癱，雙側(cè)失明和/或耳聾，嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和/或運(yùn)動(dòng)遲滯。

1.3 隨訪方法

對(duì)順利出院的8例存活兒（3例1歲以內(nèi)）進(jìn)行隨訪，隨訪中位時(shí)間：16.5月。觀察患兒隨訪期間病情轉(zhuǎn)歸及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況。

2 結(jié)果

2.1 孕母情況

孕母年齡20-35歲之間，確診雙胎輸血綜合征孕周在19-33+6周，確診時(shí)疾病分期均為3級(jí)及以上分度，其中5例行胎兒鏡下胎盤交通血管激光凝固術(shù)，5例保守治療，發(fā)現(xiàn)一胎宮內(nèi)死亡孕周為22-36+2周，5例≤28周，4例28+1-34周，僅1例≥36周；其中5例孕周＞30周產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)胎死宮內(nèi)后立即行剖宮產(chǎn)娩出，5例孕周較小行期待治療，期待治療時(shí)間3-11+5周；其中5例合并妊娠期輕度貧血，1例存在膽汁淤積綜合征，1例合并急性絨毛膜羊膜炎。具體情況見(jiàn)表1。

表1 孕婦及圍生兒臨床資料

2.2 新生兒出生時(shí)情況

10例新生兒中，女6例，男4例，出生胎齡28+5-36+2周（32.01±2.65）周，早產(chǎn)兒10例，其中極早產(chǎn)兒5例，中期早產(chǎn)兒3例，晚期早產(chǎn)兒2例，出生體重1080-2230g，中位體重1632g，低出生體重兒6例，極低出生體重兒4例；7例新生兒合并羊水污染，1例存在臍帶異常，系臍繞頸1周，1例存在胎盤異常，系帆狀胎盤。

2.3 圍生期并發(fā)癥及相關(guān)治療

9例新生兒（1例生后6小時(shí)內(nèi)放棄）中生后1天頭顱彩超顯示均存在不同程度早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷，未見(jiàn)顱內(nèi)出血，6例高危兒住院期間行頭顱核磁檢查，3例核磁回示異常；循環(huán)系統(tǒng)中動(dòng)脈導(dǎo)管未閉及房間隔缺損最為常見(jiàn)，分別占比70%，60%，新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓3例，房室瓣反流1例，未見(jiàn)肺動(dòng)脈瓣狹窄及右室流出道梗阻；合并白細(xì)胞減少2例，凝血功能異常5例，其中補(bǔ)充凝血因子治療者2例，后復(fù)查血凝分析恢復(fù)正常；患兒均存在新生兒呼吸窘迫綜合征，2例多次（2次及以上）應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，3例住院期間出現(xiàn)肺出血；1例合并新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，經(jīng)內(nèi)科保守治療后好轉(zhuǎn)，1例合并腸穿孔，家屬放棄；應(yīng)用輔助通氣（包括機(jī)械輔助通氣、無(wú)創(chuàng)輔助通氣）治療者9人，平均輔助通氣時(shí)間（167.5±159.7）h；2例新生兒分別因消化道穿孔、復(fù)雜先心持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓放棄治療，放棄不久后死亡。詳見(jiàn)表2。

2.4 隨訪結(jié)果

3例患兒存在嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育異常，其中2例診斷腦癱，1例表現(xiàn)為認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。余5例存活患兒復(fù)診52項(xiàng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)檢查正常，兒童智能發(fā)育篩查測(cè)驗(yàn)DST評(píng)分在正常范圍。

3 討論

近年來(lái)中國(guó)的雙胞胎妊娠率明顯上升，雙胎妊娠相較于單胎妊娠，胎兒發(fā)病率及死亡率更高。雙胎妊娠一胎胎死宮內(nèi)占圍產(chǎn)兒死亡總數(shù)的2.5%-5.0%，其原因大致可分為胎盤因素，臍帶因素，胎兒因素及孕母嚴(yán)重并發(fā)癥如合并雙胎輸血綜合征、胰腺炎、梅毒、膽汁淤積綜合征及脂肪肝等；另有10%-55%比例不明原因的宮內(nèi)死亡[6]。

存活胎兒的預(yù)后一般受絨毛膜性質(zhì)、sIUFD的病因和sIUFD發(fā)生胎齡的影響[7]。來(lái)自隊(duì)列研究和病例系列的數(shù)據(jù)表明，在所有雙胞胎妊娠中，sIUFD并發(fā)的比例高達(dá)6%。與雙絨毛膜雙胞胎(3%)相比，單絨毛膜雙胞胎sIUFD的發(fā)生率更高(7.5%)[8]。單絨毛膜雙羊膜囊妊娠(MCDA)約占所有雙胎妊娠的30%，由于兩個(gè)胎兒循環(huán)通過(guò)胎盤血管吻合而連接在一起，容易導(dǎo)致獨(dú)特的并發(fā)癥，如雙胞胎輸血綜合征(TTTS)、雙胎貧血-紅細(xì)胞增多癥(TAPS)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(sIUGR)等，多與胎盤發(fā)育異常有關(guān)，而胎盤養(yǎng)供不足、異常血管交通也是導(dǎo)致sIUFD及共存兒預(yù)后不良的影響因素。另大部分研究認(rèn)為14周后的sIUFD可能與存活的同卵雙胞胎的嚴(yán)重圍產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)，包括IUFD(第一個(gè)雙胞胎死亡后)、早產(chǎn)、長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和新生兒死亡等[9]。

表2 圍生兒相關(guān)并發(fā)癥及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后

一項(xiàng)國(guó)外前瞻性研究顯示，單絨毛膜雙胞胎單胎宮內(nèi)死亡最常見(jiàn)的病因是雙胎輸血綜合征(38/81，47%)，其次是“自發(fā) 性”sIUFD(22/81，27%)。其 中TTTS的 供 血 兒sIUFD 的發(fā)生率為11%-23.8%，受血兒發(fā)生sIUFD的比率為2.6%-16.5%，王穎[10]等人研究顯示一胎胎死宮內(nèi)合并TTTS病例中供血兒死亡占93.8%（15/16）；供血兒出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張期血流消失或反向、兩胎兒存在動(dòng)動(dòng)交通、 雙胎生長(zhǎng)不一致是發(fā)生sIUFD的高危因素；受血兒出現(xiàn)靜脈導(dǎo)管a波消失或反向、受血兒-供血兒的動(dòng)靜交通、胎兒水腫是發(fā)生sIUFD的高危因素[11]。

本研究中存活兒早產(chǎn)發(fā)生率高，可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多器官并發(fā)癥。篩選出10例新生兒均為早產(chǎn)兒（100%），其中極早早產(chǎn)兒5例（50%），因疾病本身病理生理影響，由循環(huán)血容量增加引起的容量超負(fù)荷和高血壓，或流出道損傷引起的壓力超負(fù)荷共同引起的心血管疾病成為受血兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要包括心肌肥厚、房室瓣返流和新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，甚至進(jìn)展為肺動(dòng)脈狹窄，功能性肺動(dòng)脈瓣閉鎖等危急重癥；供血兒亦可合并主動(dòng)脈縮窄。本組患兒心臟彩超初篩動(dòng)脈導(dǎo)管未閉占比較大，考慮與早產(chǎn)及低出生體重相關(guān)，有研究表明胎齡低于28周或出生體重低于1000 g的早產(chǎn)嬰兒第4天自發(fā)閉合率為34%，第7天為41%，而較高胎齡或較高的出生體重第3天最高可達(dá)55%，第7天最高可達(dá)78%[12]。有文獻(xiàn)提出患有TTTS的新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率為4%，本組患兒共有3例（30%）出現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，相對(duì)占比較高，需增加研究樣本量進(jìn)一步明確有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有1例合并房室瓣中度反流，2例合并室間隔缺損；血液系統(tǒng)方面單絨毛膜雙胎發(fā)生sIUFD后，是否會(huì)對(duì)存活兒凝血功能產(chǎn)生影響一直受到爭(zhēng)議，本組中5例存活兒出現(xiàn)凝血功能異常，2例予補(bǔ)充凝血因子治療，后復(fù)查凝血分析均大致正常，未見(jiàn)合并新生兒彌散性血管內(nèi)凝血患兒，考慮與胎兒死亡后滯留宮腔過(guò)久，死亡胎兒釋放促凝物質(zhì)影響母體及存活胎兒相關(guān)。患兒圍生期病死率為20%，其中1名新生兒因持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，最終出現(xiàn)心力衰竭，搶救效果不佳后死亡，1例合并腸穿孔內(nèi)科保守治療欠佳后家屬選擇放棄。

選擇性胎盤鏡激光光凝胎盤吻合術(shù)作為嚴(yán)重TTTS的主要診療方案，使得TTTS圍生兒病死率顯著下降，目前激光術(shù)后一個(gè)或多個(gè)胎兒的存活率＞90%，然而幸存者的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果仍不完全清楚。Meta分析指出激光手術(shù)后幸存者的神經(jīng)損害的估計(jì)從4%到31%不等[13]，但長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)有限。有研究認(rèn)為腦損傷的類型取決于sIUFD的妊娠時(shí)期。如果sIUFD發(fā)生在妊娠28周之前，更容易發(fā)生大腦白質(zhì)的實(shí)質(zhì)出血或多囊性腦軟化，白質(zhì)主要包括髓軸突和膠質(zhì)細(xì)胞。懷孕28周后，灰質(zhì)更容易受到影響，包括神經(jīng)元細(xì)胞體、突觸和毛細(xì)血管[14]。van Klink[15]等人提出缺氧缺血性損傷是sIUFD中最常見(jiàn)的損傷類型。本組患兒中生后一周內(nèi)頭顱彩超均提示早產(chǎn)兒腦損傷（1例因嚴(yán)重復(fù)雜先心生后不久即放棄除外），住院期間對(duì)極早早產(chǎn)兒、產(chǎn)時(shí)存在缺氧窒息病史，初期存在喂養(yǎng)困難，肌張力異常、抽搐及頻發(fā)呼吸暫停等癥狀高危兒（6例）進(jìn)一步完善頭顱核磁檢查，3例出現(xiàn)核磁檢查異常，1例回示雙側(cè)大腦半球彌漫性腦軟化并膠質(zhì)增生，部分繼發(fā)腦穿通可能；1例回示腦質(zhì)外積液，雙側(cè)腦室體部飽滿伴右側(cè)形態(tài)略失常、雙側(cè)側(cè)腦室體部腦白質(zhì)異常信號(hào)；1例回示雙側(cè)額顳頂枕葉及皮質(zhì)下白質(zhì)胼胝體及內(nèi)囊后肢多發(fā)異常，HIE可能；余3例回示早產(chǎn)兒腦改變，住院期間對(duì)核磁回示異常患兒予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥處理，后期對(duì)8例存活兒進(jìn)行跟蹤隨訪，期限為0.4-3年，其中3例（37.5%）患兒存在嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育異常，2例診斷為腦癱，1例表現(xiàn)為認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，現(xiàn)有2名患兒于我院行康復(fù)治療中。

綜上所述，TTTS合并sIUFD是一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的病理，雖然近年來(lái)其治療手段取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但存活患兒早產(chǎn)及低出生體重兒占比較大，圍生期可合并多系統(tǒng)并發(fā)癥，先天性心臟病及腦損傷發(fā)生率高，持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓及遠(yuǎn)期嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育異常比率均高于未合并sIUFD的TTTS患兒，但由于缺乏大量臨床病例報(bào)道，仍需要擴(kuò)大樣本量明確有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患兒的早期救治及長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)隨訪應(yīng)得到重視。