沙庫巴曲纈沙坦治療冠心病導(dǎo)致的心力衰竭患者的療效研究

蔡毅，劉敏

（江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056 ）

0 引言

心力衰竭是目前全球老年人住院最常見病因之一，且鑒于未來長期可能存在的人口老齡化趨勢，心力衰竭對人類的威脅性日益增加，心衰的預(yù)防和管理將是全世界領(lǐng)域的公共衛(wèi)生問題。心衰有三分之二誘因都是源于患者身上潛在的冠狀動脈疾病[1]，最新的數(shù)據(jù)顯示，冠心病及其并發(fā)癥已取代高血壓成為心衰的主要病因及危險因素[2]，更是中發(fā)達(dá)國家心衰的主要病因。盡管及時進(jìn)行血管重建加上標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療已經(jīng)明顯降低了冠心病患者死亡事件的發(fā)生，但是一旦患者合并心衰，兩種疾病相互作用，仍會加速疾病惡化，其遠(yuǎn)期預(yù)后仍然不太理想。臨床研究普遍認(rèn)為拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)的過度激活是治療心衰的關(guān)鍵靶點，抑制RAAS在心臟缺血性疾病的一級和二級預(yù)防中的作用也得到了很大程度的證明[3]。在在藥物持續(xù)創(chuàng)新的今天，沙庫巴曲纈沙坦作為一種全新途徑的抗心衰藥物面世。其聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體抑制劑和腦啡肽酶抑制劑，既可以抑制RAAS系統(tǒng)過度激活，又可以增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)對心臟的保護(hù)作用，一經(jīng)面世便得到廣泛重視，經(jīng)過大量臨床試驗驗證后，各國的心力衰竭指南已將沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI列為慢性心力衰竭的一線用藥[4]。本研究主要探究沙庫巴曲纈沙坦對治療冠心病所致心衰患者的療效評價。

1 資料方法

1.1 病例分組

1.1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

在獲得研究對象知情同意后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，選取我院2019年9月至2020年11月就診病人50名。要求為冠心病所致心力衰竭的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）在入院當(dāng)天或近期的經(jīng)皮冠狀動脈造影檢查符合冠心病診斷的患者；（2）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[5]制定的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者依從性良好；（4）如已服用 ACEI/ARB 類藥物，則需停藥36小時以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠者、哺乳期女性。（2）對ACEI/ARB、ARNI類藥物不能耐受或既往有研究藥物過敏史。（3）收縮壓＜90mmHg。（4）高鉀血癥（血鉀＞5.2mmol/L）、肌酐高于265μL。（5）隨機(jī)分組之前已知的慢性HF病史或隨機(jī)分組前最后24小時內(nèi)的心源性休克（6）急性失代償性心力衰竭患者。（7）凝血功能異常。（8）有嚴(yán)重肝功能不全（Child-PughC級）、腎功能不全[eGFR＜30mL/（min·1.73㎡）]以及血管性水腫或雙側(cè)腎動脈狹窄病史者。（9）隨機(jī)分組前1個月內(nèi)進(jìn)行過心臟手術(shù)手術(shù)近期有計劃進(jìn)行心臟手術(shù)；隨機(jī)分組前一個月內(nèi)發(fā)生中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作。（10）除了冠心病，還有自身免疫性、感染性、出血性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡性腫瘤、心臟瓣膜病、惡性心律失常、心肌炎、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、縮窄性心包炎、心肌疾病等。

1.1.2 分組

按就診順序使用隨機(jī)數(shù)字法，按照隨機(jī)數(shù)字的奇偶性，奇數(shù)為實驗組，偶數(shù)為對照組。實驗組男17例，女8例；體重4 5～82kg；基礎(chǔ)疾病中高血壓20例，糖尿病9例，高脂血癥8例，冠狀動脈狹窄最重者在50～74%的有16例，≥75%的有9例，使用利尿劑15例，使用β受體阻滯劑者25例。

對照組男18例，女7例；體重47～78kg；；基礎(chǔ)疾病中高血壓19例，糖尿病10例，高脂血癥6例；冠狀動脈狹窄最重者在50～74%的有14例，≥75%的有11例，使用利尿劑11例，使用β受體阻滯劑25例。

兩組患者上述一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[(±s) 或 中位數(shù)（四分位數(shù)）]

表1 兩組患者基線資料比較[(±s) 或 中位數(shù)（四分位數(shù)）]

組別 實驗組（n=25） 對照組（n=25） P年齡(周歲) 68.4（±9.4） 68.7（±10.0）0.73性別（男） 17（68%） 18（72%） 0.76體重（kg） 65.2（±9.9） 65.6（±7.9） 0.90高血壓（n，%） 20（80%） 19（78%） 0.73糖尿病（n，%） 9（36%） 10（40%） 0.77高脂血癥（n，%） 8（32%） 6（24%） 0.53 β受體阻滯劑 25（100%） 25（100%） 1.00利尿劑 15（56%） 11（44%） 0.24冠狀動脈狹窄程度50-74% 16 14 0.56＞75% 9 11坐位收縮壓(mmHg) 119.5（±13.4）122.0（±12.5）0.99坐位舒張壓(mmHg) 65.2（±8.5） 63.2（±7.5） 0.89 NT-proBNP（pg/mL）3370.0（1815.2,9286.2）4874.5（1960.2,8310.2）0.98 LA（mm） 40.3（±6.9） 39.7（±6.4） 0.75 LV（mm） 57.2（±7.5） 58.0（±6.7） 0.71 IVS（mm） 10.0（9.5,12.0）10.0（8.5,12.0）0.49 LVEF（%） 38.0（32.0,41.5）38（32.5,41.0）0.95 KCCQ 48.9（±10.4）49.7（±10.3）0.77

1.2 治療方法

實驗組：若既往有使用過ACEI類或ARB類藥物的患者，則在血壓情況允許的情況下停藥36小時后再給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20170344），起始計量根據(jù)患者病情調(diào)整。若既往無ACEI/ARB服藥史，則給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片起始劑量：50mgBID，根據(jù)患者血壓的耐受情況逐漸加藥，最高可加至200mgBID。實驗期間密切觀察患者血壓、腎功能、血鉀水平，一旦出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)應(yīng)及時終止對該患者的研究。

對照組：纈沙坦膠囊的起始劑量設(shè)置為：80mgQD（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040217）。可根據(jù)患者血壓耐受情況加量至160mgQD。實驗期間密切觀察患者血壓、腎功能、血鉀水平，一旦出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)應(yīng)及時終止對該患者的研究。

實驗組與對照組患者均接受冠心病及心衰的常規(guī)治療，包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、調(diào)節(jié)血脂、抗凝治療等。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）NT-proBNP 水平測定：治療前后分別取患者靜脈血液2mL于新產(chǎn)業(yè)全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行測定并記錄數(shù)據(jù)。

（2）彩色超聲心動圖測定：采用心臟彩超機(jī)飛利浦EPIQ7C對左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室內(nèi)徑（LV）、左房內(nèi)徑（LA）、室間隔厚度（IVST）等指標(biāo)進(jìn)行測量。

（3）6分鐘步行實驗（6MWT）：在醫(yī)護(hù)人員的陪同下，患者在平直堅硬的地面行走6min（在病情允許的情況下快走，允許休息及放慢速度），測量患者在6min內(nèi)行走的距離。若患者病情較重，難以耐受試驗，可不進(jìn)行研究。評定過程中，患者如有不適應(yīng)及時停止并采取必要的救治措施。

采用美國堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量表(KCCQ)評價患者治療前、治療后3個月生活質(zhì)量變化，以問卷的形式，患者在護(hù)士的協(xié)助下如實填寫。評分越高說明生存質(zhì)量越好。

1.4 不良反應(yīng)及隨訪結(jié)果

觀察并記錄患者治療期間低血壓、高血鉀、急性腎功能異常（肌酐水平較基線水平增加≥10%或≥9mmol/L）、血管性水腫等不良反應(yīng)例數(shù)。患者出院后定期隨訪，隨訪方式包括定期門診復(fù)診、電話隨訪和微信隨訪。詢問患者使用沙庫巴曲纈沙坦片和纈沙坦膠囊后的服藥情況、病情變化、不良反應(yīng)以及常見的安全性問題。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用卡方檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者心功能和超聲心動圖部分指標(biāo)比較

由于NT-proBNP、LVEF、IVST三項項指標(biāo)的部分計數(shù)資料經(jīng)正態(tài)性檢驗提示不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。兩組患者治療前NT-proBNP、LA、LV、IVS、LVEF均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）.在治療3個月后，兩組患者NT-proBNP、LVEF均較用藥前明顯改善（P＜0.01），且試驗組的治療效果更為明顯（P＜0.05）。同治療前相比，兩組患者LV、LA指標(biāo)均降低（P＜0.05），但是治療后的組間比較無明顯差異（P=0.968、0.588）。對照組治療前后IVS無明顯改變，試驗組IVS在治療3個月后有所下降，但是與治療后對照組相比差異不明顯（P=0.939）。如表2、表3、表4所示。

2.2 兩組治療前后KCCQ評分比較

兩組治療前KCCQ基線評分異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療3個月后重新請患者參與評分，與治療前相比，實驗組及對照組的KCCQ分?jǐn)?shù)均有提高（P＜0.05），通過比較兩組治療后的KCCQ評分，可以發(fā)現(xiàn)實驗組評分升高更加明顯（P＜0.05）。見表5。

表2 治療前后心功能指標(biāo)比較[中位數(shù)（四分位數(shù)）]

表3 兩組患者治療前后部分心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后部分心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較(±s)

組別 LA（mm） t組內(nèi) LV（mm） t組內(nèi)治療前 治療后 治療前 治療后實驗組（n=24） 40.5±7.1 38.5±5,3 4.462 57.3±7.6 55.8±6.5 5.230對照組（n=23） 39.3±6.4 38.5±5.4 2.454 57.9±6.9 56.8±6.5 4.811 t組間 0.318 0.041 -0.273 -0.545

表4 兩組患者治療前后部分心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)水平比較[中位數(shù)（四分位數(shù)）]

表5 兩組患者治療前后KCCQ評分比較(±s)

表5 兩組患者治療前后KCCQ評分比較(±s)

組別 KCCQ評分 t組內(nèi)治療前 治療后實驗組（n=24） 49.2±10.5 70.0±7.1 -9.933對照組（n=23） 49.2±10.6 62.5±9.2 -15.644 t組間 -0.005 3.138

2.3 兩組患者治療前后6MWT比較

根據(jù)病情，兩組患者中均只有部分患者完成6MWT試驗。兩組患者治療前6MWT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個月后復(fù)測，兩組6MWT均高于治療前（P＜0.05），且治療后實驗組與對照組比較，實驗組改善運動耐量更為明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后6WMT距離比較(±s)

表6 兩組患者治療前后6WMT距離比較(±s)

組別 6MWT t組內(nèi)治療前 治療后實驗組（n=12） 274.8±33.5 334.6±25.4 -10.397對照組（n=14） 270.0±42.8 302.2±42.0 -8.410 t組間 0.311 2.328

2.4 實驗前后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

在治療期間發(fā)現(xiàn)實驗組1名患者在使用起始劑量的沙庫巴曲纈沙坦治療的過程中出現(xiàn)低血壓，并伴有頭昏、乏力，遂終止這名患者的實驗研究。實驗組和對照組各有2名患者在藥物滴定過程中出現(xiàn)血壓偏低的情況，但是患者本身無明顯不適，重新滴定后血壓正常。在隨訪過程中，實驗組患者中有1人、對照組患者中有2人因心衰發(fā)作再次住院。在整個實驗過程中兩組均未發(fā)現(xiàn)血管性水腫、高鉀血癥、血肌酐水平上升等不良反應(yīng)的出現(xiàn)，也無心血管死亡事件發(fā)生。其中對照組有2人失訪。通過對兩組不良反應(yīng)做χ2檢驗。經(jīng)分析，尚不能認(rèn)為兩組數(shù)據(jù)的不良反應(yīng)發(fā)生率之間有明顯的差別（χ2=0.940、χ2=0.451，P＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

冠心病導(dǎo)致的急性的廣泛性心肌梗死或者長期慢性的冠狀動脈灌注不足會使心肌細(xì)胞氧供氧不足、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，引發(fā)心肌梗死組織和周圍非梗死中發(fā)生一些列復(fù)雜的神經(jīng)體液反應(yīng)和病理變化，包括心肌細(xì)胞增生、肥大和心肌纖維化，這些變化會導(dǎo)致的進(jìn)行性心室重構(gòu)、心室擴(kuò)張和收縮功能障礙，并最終發(fā)展為心衰[6]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種超分子復(fù)合物，由血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑組成[7]。在心力衰竭中，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)激活，兩者相互刺激，過度激活，導(dǎo)致心肌耗氧量增加、心肌細(xì)胞增殖、血管重塑、水鈉潴留，最終造成心室重構(gòu)。纈沙坦可以通過抑制RAAS系統(tǒng)、降低交感神經(jīng)活性，拮抗上述作用。腦啡肽酶（NEP）是一種跨膜鋅依賴性金屬蛋白酶，在許多上皮組織中表達(dá)，能分解多種化學(xué)物質(zhì)，其中就包含利鈉肽[8]。利鈉肽主要有ANP、BNP和CNP組成，可以通過誘導(dǎo)利鈉、利尿和血管舒張來對抗RAAS，還可以通過其第二信使環(huán)鳥苷3'5'單磷酸(cGMP)抑制腎素分泌[9]，對調(diào)節(jié)血管容量和減輕血管重塑起著重要作用。

大型臨床試驗PARADIGM-HF有力證實了沙庫巴曲纈沙坦對于心衰尤其是射血分?jǐn)?shù)減少的心衰的治療效果[10]。而對PARADIGM-HF進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析研究揭示了沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)、高血壓、冠狀動脈疾病預(yù)后、心肌梗死后狀態(tài)和腎臟疾病同樣有著積極的表現(xiàn)[11]。國內(nèi)外多個動物模型實驗表明沙庫巴曲纈沙坦可以顯著抑制促炎細(xì)胞因子和醛固酮的產(chǎn)生，增強(qiáng)小鼠體內(nèi)的利鈉肽系統(tǒng)，還能通過改善氧化應(yīng)激來保護(hù)發(fā)生缺血性損傷的心肌細(xì)胞[12-14]。但是相關(guān)的臨床試驗較少。本實驗表明，在經(jīng)過3個月的治療后，實驗組的NT-proBNP、LVEF相比于對照組改善明顯，證明沙庫巴曲/纈沙坦對于患者心功能的益處明顯。在對比兩組患者治療后的心臟超聲指標(biāo)可知，兩組患者LV、LA、IVS下降并不明顯，組間無明顯差異。但查閱一項納入了20項研究的大樣本薈萃分析可知，沙庫巴曲/纈沙坦對于改善各項心臟重構(gòu)指標(biāo)效果顯著，且短期內(nèi)即可獲益（≥3個月），獲益效果可以持續(xù)12個月[15]。結(jié)合本實驗，考慮可能是實驗設(shè)計時間較短，藥物對于心臟逆重塑作用剛剛開始，若是延長實驗時間，沙庫巴曲/纈沙坦對于改善心室重構(gòu)的療效可能會更明顯。觀察兩組6MWT和生活質(zhì)量評分可知，沙庫巴曲/纈沙坦對于患者的生活質(zhì)量改善更為顯著，考慮可能與沙庫巴曲/纈沙坦增強(qiáng)利鈉肽的作用，利鈉利尿、舒張血管，使心臟和肺血管的壓力降低，在短期內(nèi)改善患者運動耐量和生活質(zhì)量。而比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、再住院率和死亡率可知無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，沙庫巴曲/纈沙坦鈉治療冠心病導(dǎo)致的心衰，能有效改善患者心功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，提升運動耐量和生活質(zhì)量，且相對于傳統(tǒng)ARB類藥物并不會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。