非布司他治療高尿酸血癥效果觀察

李春雷，王士朋

（張家口市第二醫(yī)院，河北 張家口 075000）

0 引言

高尿酸血癥是一種由于患者嘌呤代謝紊亂，進(jìn)而引起血清中尿酸含量明顯升高的疾病。血清尿素升高會(huì)引起機(jī)體上一些疾病如痛風(fēng)、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、慢性腎臟病等[1-2],所以將尿酸控制在安全范圍內(nèi)是防止這類疾病產(chǎn)生的重要條件。目前市面上控制尿酸的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，因?yàn)樗幬锝Y(jié)構(gòu)不同分為兩類，有代表性的藥物分別是別嘌醇和非布司他。別嘌醇由于會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損害，在臨床應(yīng)用上使用受到限制[3-4]，而非布司他耐受性好，可用于輕、中度腎功能不全患者，被人們漸漸接受[5]。本研究通過血清尿酸（SUA）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NLRP3）、半胱天冬酶-1（Caspase-1）等指標(biāo)評(píng)價(jià)非布司他治療高尿酸血癥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部患者均為2017年5月到2020年10月到張家口市第二醫(yī)院門診及住院處治療的高尿酸血癥患者121例。甲組男37例，女3例，平均年齡（56.21±6.04）。乙組男38例，女1例，平均年齡（55.81±8.04）。丙組男40例，女2例，平均年齡（60.23±7.12）。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足《2016中國痛風(fēng)診療指南》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；心腦肝腎等重要臟器功正常者，三組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著差異（P＞0.05）。本研究所有患者均簽署知情同意書。

1.2 所有患者入組后分別采集靜脈血2份，每份3mL，一份置于肝素鈉抗凝管中用于分離外周血單個(gè)核細(xì)胞；另一份置于促凝管中用于檢測(cè)SUA、UREA、Scr。

甲組：口服非布司他（江蘇萬邦，國藥準(zhǔn)字H20130058），40 mg/次，1次/日。乙組：口服非布司他（規(guī)格同上），80 mg/次，1次/日。丙組：口服別嘌醇（浙江海正，國藥準(zhǔn)字H33020771）治療，100 mg/次，3次/日。12周后再次采血進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 檢測(cè)方法

清晨空腹抽血，3000r/min離心5min，分離血清，測(cè)定血清SUA、UREA、Scr水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行檢測(cè)。采用Western blot進(jìn)行NLRP3、Caspase-1蛋白檢測(cè)。提取待測(cè)標(biāo)本外周血單個(gè)核細(xì)胞總蛋白，用BCA法測(cè)定其濃度后進(jìn)行SDS-PAGE 凝膠電泳、轉(zhuǎn)膜和免疫反應(yīng)，之后采用ECL化學(xué)發(fā)光試劑顯色，放入凝膠成像儀中曝光，采用Gel-Pro分析軟件對(duì)顯影條帶進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

三組組間治療前后、差值比較，符合正態(tài)分布采用單因素方差分析統(tǒng)計(jì)，不符合采用秩和檢驗(yàn)。治療前、后及兩兩之間比較符合正態(tài)分布采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。三組不良反應(yīng)比較采用多樣本χ2檢驗(yàn)。

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后指標(biāo)變化

通 過 獨(dú) 立t檢 驗(yàn) 三 組 治 療 前、后SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1對(duì)比數(shù)據(jù)有顯著性差異(P＜0.05)。通過方差分析，治療前三組間SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1比較無顯著差異（P＞0.05）。治療后三組間SUA、Scr、UREA、Caspase-1比較有顯著差異（P＞0.05）。NLRP3比較無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者治療前后指標(biāo)比較

2.2 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

用藥不良反應(yīng)有皮疹、胃腸道反應(yīng)、誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作等。三組中甲、乙、丙三組都發(fā)生了胃腸道反應(yīng)，乙組是唯一發(fā)生皮疹的，但也是誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻次最少的。而丙組胃腸道反應(yīng)與誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻次都是最高的（見表2）。

表2 3組患者藥物不良反應(yīng)比較

3 討論

高尿酸血癥是尿酸生成過多或排泄過少引起的疾病，多數(shù)無癥狀，一旦發(fā)作會(huì)引起痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，給患者帶了極大地痛苦[7]，且高尿酸與心腦血管疾病、慢性腎病等的發(fā)病密切相關(guān)[8,9]。

非布司他和別嘌醇都是臨床上常用的降尿酸藥物，雖然兩種藥物都具有降尿酸作用，但是別嘌醇易失效且不良反應(yīng)較大，而且別嘌醇對(duì)腎臟會(huì)造成損傷[10]，所以現(xiàn)在患者多選擇不良反應(yīng)較小的非布司他。本研究發(fā)現(xiàn)在降尿酸效果上，三組均達(dá)到了降尿酸的作用，但乙組效果要明顯好于甲組，也優(yōu)于丙組。在降低肌酐效果上丙組效果最好，甲組和乙組效果相近。在降低尿素效果上也是丙組效果最好，乙組效果最差。近年來有許多Caspase-1經(jīng)典炎性小體在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中作用的研究，Caspase-1屬于炎癥型，在固有免疫中發(fā)揮著重要的作用，其可通過與炎性體結(jié)合而發(fā)生激活，從而加工IL-1b和IL-18等炎癥因子使其成熟并釋放,在炎癥反應(yīng)中起著核心調(diào)控作用。Caspase-1是唯一可以剪切IL-1b和IL-18前體產(chǎn)生活性細(xì)胞因子的Caspase，一般在機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生數(shù)值變動(dòng)。NLRP3是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族中的一員，是固有免疫識(shí)別受體之一。NLRP3炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合物，作為炎癥反應(yīng)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)促炎因子的活化和釋放；還能通過識(shí)別細(xì)胞內(nèi)外的危險(xiǎn)信號(hào)，釋放促炎因子，誘發(fā)細(xì)胞焦亡。NLRP3、ASC和Caspase-1形成NLRP3經(jīng)典炎性小體，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控。一般情況下只有機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，NLRP3和Caspase-1才會(huì)產(chǎn)生變化，但本研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體尿酸水平偏高，但尚未達(dá)到痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎水平時(shí)，NLRP3、Caspase-1數(shù)值明顯降低，但根據(jù)其他研究可知，一旦急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，Caspase-1與NLRP3會(huì)應(yīng)激性升高[11-13]，所以說這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有一定作用。Caspase-1在三組治療后數(shù)據(jù)也是有差異的，乙組的治療效果要明顯好于甲組，也優(yōu)于丙組。而NLRP3三組治療后并未出現(xiàn)組間差異。綜合以上結(jié)果可以看出，乙組的治療效果是三組中最優(yōu)的。

從不良反應(yīng)發(fā)生率上看我們可以發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)作與胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最小的是乙組，但是只有乙組有皮疹的發(fā)生。丙組誘發(fā)關(guān)節(jié)炎發(fā)作與胃腸道反應(yīng)在三組中最為嚴(yán)重。

綜上所述，非布司他與別嘌醇均為有效與安全的降酸藥物，但非布司他的效果與安全性好于別嘌醇，且非布司他80 mg/次，1次/日的服用方式最佳。