赤參壯骨湯治療老年骨折延遲愈合RCT 研究系統評價

謝謹鋒，孫升云，龐萍，孫昌雄

(1.暨南大學 中醫學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510632)

0 引言

隨著中國老齡化社會的發展，骨折的發生率逐年增加，但其愈合過程是復雜而持久的組織修復過程，基于不同體質、基礎疾病等各種原因，有5%至10%的骨折最終會延遲愈合或不愈合[1]，腎性骨病或骨質疏松癥等患者若不慎發生骨折，特別是老年患者，通常會伴有嚴重的鈣質流失，影響血液供應，很容易發生骨折不愈合或延遲愈合[2]，如若不積極治療，會出現嚴重的后遺癥[3]。多篇文獻表明，骨瓜提取物[4]、強骨膠囊[5]等藥物、高壓氧[6]及體外沖擊波手段[7]等基礎治療是目前臨床治療此類病癥的常規，必要時也可采取手術方式治療。

中西醫結合療法在臨床實踐中不斷證實，在骨科疾病中治療骨折延遲愈合具有顯著效果[8]，可促進恢復患者延遲骨折的愈合，特別是老年患者在原來的常規治療基礎上加以中藥治療，可以獲得良好的療效，具有愈傷組織形成快，并發癥少，后遺癥輕的特點[9]。目前來說，有一些臨床隨機對照試驗是基于赤參壯骨湯加常規手段治療骨折延遲愈合方面的試驗，但這類型的系統分析還比較欠缺，無法更清晰地了解赤參壯骨湯治療的療效。本篇赤參壯骨湯的Meta 分析是建立在骨折延遲愈合的RCT 的文獻基礎上，為臨床應用提供循證醫學，有效評估其功效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻

對萬方數據庫、中國知網、Cochrane 圖書館數據庫、超星數據庫、PubMed、維普數據庫(VIP)、中國知識資源總庫(CNKI)等數據庫進行相關檢索，時間自成立到2019 年12月。收錄的赤參壯骨湯治療骨折延遲愈合臨床隨機對照試驗相關文獻。以中文檢索詞“赤參壯骨湯”“骨折延遲愈合”英文檢索詞“Chishen Zhuanggu decoction”“Delayed healing of fracture”及“隨機”等詞關鍵詞運用布爾邏輯檢索，經過多次預檢查確認后所有檢索策略。

1.2 納入標準

①受試者，必須為明確診斷的老年骨折延遲愈合患者，不限制患者性別等個人基本資料，發生部位未做限制；②檢測骨代謝指標在血清指標中，主要包括BGP，BMP-2，ALP，治療后骨痂形成評分進行比較；③對照組治療方案包括骨瓜提取物、高壓氧及體外沖擊波等基礎常規治療(其操作順序不做要求)實驗組則是赤參壯骨湯搭配常規治療基礎。(其湯藥劑量及配比不限)；④在多組測試組比較的研究中，在數據可靠的情況下，提取或丟棄前一項中指定的治療組和對照組。

1.3 排除標準

①骨折延遲愈合合并其他疾病的非RCT 研究；②簡單的描述性研究，其中對照組為安慰劑組；③結果指標不清楚或未發表，統計方法不合適且不一致；④病例報告和個人經驗摘要。

1.4 評估質量和提取數據

依據排除標準與納入標準，獲取文獻、指標結果、措施干預、設計類型、及檢測數據結果，重新計算文獻中的計算公式不正確。該過程由兩名統計人員完成，如有爭議，可由第三方決定。文獻的質量用Cochrane 風險偏差工具評估，評估內容有文獻結果指標，相關干預措施，研究文獻的基線情況等。

1.5 統計分析

RevMan 5.3 軟件進行Meta，異質性大小用Chi2 異質性測試評估。如果數據不能合并，請使用描述性分析并使用倒漏斗圖分析文獻中是否存在潛在的出版偏倚。統計學上假設獲取研究的數據之間存在可比性(P≥0.10，I2≥50%)，數據則使用固定效應模型；反之則運用隨機效應模型。區間用95%置信區間(CI)，兩個分類變量用相對危險度(RR)評估，連續變量用加權平均差(WMD)評估。

2 Meta 分析的結果

2.1 文獻的基本特征包括

檢索到1260 篇中文文獻，查重使用 Endnote 軟件，閱讀全文，閱讀標題和摘要，排除不合格后選擇7 篇文獻(圖1)[10-16]。共計586 例受試者，其中治療組293 例，對照組293 例。

圖1 文獻檢索

2.2 質量評價

具體隨機方法文獻[16]未提到，文獻[15]采取前瞻性研究方法，文獻[10-14]隨機數字表方法，7 篇納入文獻[10-16]都提及分組隨機，有1 篇[10]描述實施盲法和分配隱藏，患者沒有錯過的訪問或丟失，不清楚的分布方式和不完全實施的盲法，沒有選擇性地報告獲得的結果。文章的質量較低，目前尚不清楚是否有其他偏移，研究基線情況相似，具有可比性。文獻[10-16]風險偏倚評價與基本情況(表2)、(表1)。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 臨床療效評價

納入的7 篇研究[10-16]報告了患者治療后的血清骨代謝指標，包括BMP-2，BGP，ALP，以及治療后骨痂形成評分。

2.3.1 森林圖分析

納入的7 篇研究[10-16]均報告了患者治療后的BMP-2 指數，χ2=850.71，(P＜0.00001)，I2=99%，具有統計學意義，運用固定效應模型分析[OR=-33.83，95% CI(-36.37，-31.29)]，提示實驗組治療后BMP-2 指數干預措施優于對照組，圖2。

2.3.2 森林圖分析

納入的5 篇研究[11-15]均報告了患者治療后的BGP 指數，異質性結果為χ2=544.31，(P＜0.00001)，I2=99%，具有統計學意義，運用固定效應模型分析[OR=0.33，95% CI(0.23，0.43)]提示實驗組治療后BGP 指數干預措施優于對照組，圖3。

2.3.3 森林圖分析

納入的5 篇研究[11-15]均報告了患者治療后的ALP 指數，總體異質性檢驗結果為χ2=18.47，(P=0.001)，I2=78%，運用固定效應模型分析[OR=-12.09，95% CI(-15.13，-9.05)]提示實驗組治療后ALP 指數干預措施優于對照組，圖4。

2.4 治療后骨痂形成評分

森林圖分析：納入的4 篇研究[10,12,15,16]均報告了患者治療后3 個月的骨痂形成評分，得到χ2=5.25，P=0.15(＞0.05)，I2=43%，使用隨機效應模型分析，有意義[RR=0.42，95% CI(0.29，0.54)]，提示實驗組治療后3 個月的骨痂形成評分干預措施優于對照組，圖5。

2.5 敏感性分析

對于相關文獻采用依次剔除，然后再統計，得到的分析結果無明顯差異，這表明分析結果是相對穩定的。

3 討論

骨折愈合過程臨床常包括發生炎性血腫、原始愈傷組織形成、重塑骨板三個階段。血清骨代謝指標，包括BMP-2，BGP，ALP 在每個階段均相應發生變化[17,18]。尤其是老年人骨折后容易造成延遲愈合和骨折不愈合，倘若延誤治療，身體不易恢復，心理易受傷害，必然導致生活質量下降[19]。故此，探索一種有效且安全的治療方法，用于老年延遲骨折愈合和不愈合的患者是非常有必要的。

傳統醫學對該病的認識非常深刻，雖然中醫上并沒有骨折不愈合的具體病名，但就其病證而言，一般認為其屬“骨痿”、“骨虛”、“骨痹”等范疇[20-22]。即骨折延遲愈合的病因與現代所謂骨骼營養的缺乏相關，其病機是人體骨折受傷后的氣滯血瘀[23]、經絡不暢[24]，和本身之氣血虛弱[25]、先后天之本失養[26]共同導致，骨髓不充、骨質不堅，使得筋骨不能生長接續，故而行氣活血、舒經活絡、益氣養血、填髓補腎、接筋續骨則為其基本治療原則。在常規治療過程中配合赤參壯骨湯治療，可以起到活絡通經、補氣養血、健脾益腎、填精充髓的作用。赤參壯骨湯中赤參益氣活血通筋、解毒祛瘀消腫[27]；山茱萸可補血柔筋，合熟地黃養血活血、滋養肝腎；淮山藥補氣健脾、補養后天；枸杞子起養精血、補肝腎之效，充溢先天；淫羊藿則可填髓益精、通陽補腎[28]，杜仲配佐其中加強通經絡、續筋骨作用，仙茅補腎壯陽，兼祛濕、強筋骨；補骨脂填精益腎，加強充養筋骨之效；懷牛膝活血通經，祛瘀生新；全方共奏調和氣血、滋養先后天本源、強筋壯骨之效。

雖然本研究納入的RCT 嚴格按照制定的納入標準和排除標準篩選，但總體質量仍較低，其主要表現為：樣本量少，缺乏中心研究；所有研究均為國內單中心研究；缺乏統一的處理周期使結果更具可變性；受學習地區和語言的限制，部分研究對分配方法的描述不明確；部分涉及分配隱藏和盲法設置，較少引用隨機序列生成方法分配隱藏研究；治療后不良反應及感染病例缺乏有效的統計學比較；缺乏長期的隨訪；中藥藥物的選擇存在一定差異，包括劑量，配比濃度，種類；常規治療，包括骨瓜提取物、高壓氧及體外沖擊波等基礎治療沒有統一的標準；骨折的部位程度，愈合情況，時間沒有統一標準。這些可能會導致偏差，從而難以客觀評估赤神壯骨湯在延遲骨折愈合中的作用，并且與此同時，包含的文獻大多是積極的結果，可能高估了真正的治療效果，容易導致偏差。

圖2 BMP-2 指數森林圖

圖3 BGP 指數森林圖

圖4 ALP 指數森林圖

圖5 治療后骨痂形成評分森林圖

綜上，赤參壯骨湯具有促進骨折愈合作用，治療后降低血清骨代謝指標，赤參壯骨湯加常規治療后骨痂形成評分優于單一的常規治療，由于文獻一般，有些質量偏低，故今后臨床研究需求采集大量樣品，中心多樣化，提高文獻質量與標準的RCT，以期赤參壯骨湯配合常規治療治療老年骨折延遲愈合得到進一步有效驗證和證實。