伴睡眠周期性肢體運動的帕金森病患者睡眠結構分析

陳海泓

帕金森病(Parkinson＇s disease，PD)是世界范圍內主要神經退行性疾病之一[1，2]。除了運動性癥狀外，PD患者多發精神障礙、認知障礙、自主神經功能障礙和睡眠障礙等癥狀[3～5]。流行病學研究發現，PD伴睡眠障礙主要包括日間嗜睡(EDS)、睡眠片段化、失眠、快動眼睡眠行為障礙(RBD)和睡眠周期性肢體運動(PLMS)[6]。橫斷面研究表明，PD患者睡眠障礙癥狀與認知和運動功能障礙之間存在復雜的相互關系[7，8]。PD是一種進展性疾病，這些癥狀隨著時間的推移而改變，最終會對疾病結果產生重大影響[9]。通過對PD伴和不伴頻發PLMS患者的相關睡眠數據比較分析，研究 PD伴PLMS睡眠結構特征，以期為 PD 合并PLMS患者的睡眠障礙診治提供依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 系2018年1月至2020年12月在我院門診及住院診斷PD，并且在睡眠中心進行多導睡眠圖(polysomnography，PSG) 監測27例患者，PD的臨床診斷參考 1992 年英國帕金森病協會(UKPD) 腦庫制訂的原發性 PD 診斷標準[10]。對PD患者，PLMS的診斷參考2006年由世界睡眠醫學會(WASM)與國際不安腿綜合征研究組(IRLSSG)修訂的判讀規則[11]：睡眠中單次肢體運動事件持續時間為0.5～10 s，肌電活動振幅較靜息狀態增加8 μV，連續發生≥ 4次肢體運動，相鄰兩個肢體運動事件起點的間隔時間為5～90 s，其嚴重程度根據PLMSI來衡量，即指睡眠期間每小時的PLMS次數。排除中樞神經系統腫瘤、腦血管病、心肌病、癲癇、藥物或酒依賴、重度抑郁的患者。

1.2 方 法

1.2.1 資料采集 本研究得我院醫學倫理委員會批準，在患者知情情況下由專門從事睡眠醫學的醫師收集所有樣本的資料(年齡、性別、身高、體質量)和PSG監測數據。并根據 PLMSI 15次/h為界將樣本分兩組。

1.2.2 PSG檢測方法 PD患者藥物治療方案保持不變?；颊咴谖捶面傡o催眠藥物的情況下，于舒適、安靜的室內采用Phillip Alice 6 LDxN/LDxS PSG監測系統進行睡眠監測。監測時間為 21：00 至次日 7：00，計算機自動記錄腦電圖、眼動圖、頦肌電圖、下肢肌電圖和呼吸氣流等。計算機輔助生成試驗所需參數，由經過PSG技術培訓的醫師根據美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊2.3版進行修正分析。

2 結 果

2.1 人口統計學、臨床資料 PLMS+組和PLMS-組在人口統計學、臨床資料方面的比較結果見表1，兩組患者的年齡、性別、BMI指數比較差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

表1 人口統計學、臨床資料

2.2 PSG測量 PLMS+組與PLMS-組睡眠結果及相關參數的比較見表2，與PLMS-組相比，PLMS+組患者的覺醒指數明顯升高，NREM-Ⅲ期睡眠百分比顯著下降。PLMS+組RBD患病比例更高。兩組之間的其他睡眠參數沒有顯著差異。

表2 PLMS+組與PLMS-組睡眠結果及相關參數的比較

3 討 論

研究目的是探討伴PLMS的PD患者睡眠行為特征，以及PLMS對PD患者睡眠結構的影響。與PLMS-患者相比，PLMS+患者慢波睡眠(SWS)比例減少，覺醒指數升高，患RBD的比例增加。早期研究發現PLMS的患病率隨著年齡的增長而增加[12]，以前的研究觀察到帕金森病患者中PLMS的比例高于健康老年人[13，14]，支持PLMS和PD之間的關聯超過年齡[15，16]。然而，PLMS與睡眠質量之間的關系存在爭議，因為一些研究表明，PLMS對睡眠結構和PSG參數以及對睡眠的主觀感知有很大影響[17，18]，而其他研究則沒有相關報道[19～22]?？紤]由于PLMS似乎不是PD患者睡眠主訴的單一因素，其他因素，如神經退行性病變的程度、年齡、藥物治療的副作用或其他睡眠障礙也可能起作用，本研究將RBD、AHI指數同時納入統計量。

PLMS的病理生理學方面，過去的研究表明腦內鐵缺乏、中樞神經系統多巴胺調控和基因在PLMS和不寧腿綜合征(RLS)中起著關鍵作用[23，24]。與健康對照組相比，不寧腿綜合征患者黑質和殼核區的鐵濃度降低。此外，在RLS患者中，鐵濃度的變化與RLS的嚴重程度成比例[25，26]。鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶，該酶是多巴胺合成過程中的限速酶，多巴胺能系統的功能異?？赡苁荘D、RBD、PLMS/RLS共同的神經病理基礎。一項單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)研究[27]發現，與未患PLMS的PD患者相比，患PLMS的PD患者紋狀體多巴胺轉運體結合減少；此外，腿部運動次數與黑質紋狀體多巴胺能細胞丟失相關。Wasserman D等研究可見iRBD患者睡眠期間出現周期性肢體運動的次數增多，iRBD患者進行紋狀體多巴胺攝取示蹤劑SPECT評估，相關分析表明睡眠片段化與左側尾狀核多巴胺缺乏呈明顯正相關，同時整個紋狀體的攝取增加和睡眠效率密切相關[28]。PD經典的 Braak病理分期三期黑質受累和四期紋狀體受累[29]，表明PLMS和PD、RBD之間存在共同的致病途徑，涉及黑質紋狀體變性。

Bugallho P等[30]隊列研究顯示慢波睡眠SWS的降低可以預測認知功能的惡化。本研究PLMS+組3期睡眠比例較對照組明顯下降，微覺醒指數升高，PLMS除了影響睡眠質量，還可能對PD患者的認知功能減退具有預測價值，但由于收集資料過程中發現部分門診PD患者缺乏認知功能評估，所以并未進行PLMSI與認知功能減退相關性分析。Covassin N等[31]對伴PLMS的PD患者Pearson相關分析顯示，PLMSI與UPDRSⅢ呈正相關，提示隨著PLMS的惡化，運動癥狀的損害增加。同樣Happe及其同事先前通過問卷調查評估觀察到PLMS與運動癥狀嚴重程度相關聯[32]。而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在PD患者中較常出現，特別在PD患者疾病中晚期。PD疾病的本身病理過程可能參與了OSAHS發生。PD患者出現錐體外系癥狀時，全身肌肉包括咽喉肌在內肌強直引起氣道張力高、肌肉協調能力差及氣道肌肉不自主運動，導致上氣道高阻力、氣流受損。Al-Alawi 等[33]采用多導睡眠圖(PSG) 對OSAS患者的研究發現，25%～50%的OSAS患者伴PLM，故可能不僅是PLM本身，PD合并睡眠呼吸事件也是造成睡眠結構紊亂的原因，但本研究顯示兩組間AHI指數差異無統計學意義，可能是由于樣本量較少導致的誤差。

在目前的研究中必須強調一些局限性。當進行單次PSG記錄時，PLMS的實際發生率可能被掩蓋，因為這種睡眠障礙的特征是夜間高變異性。此外，第一晚睡眠監測有可能影響受試者的睡眠模式。另外由于某些藥物對睡眠-覺醒的影響，例如左旋多巴和多巴胺激動劑以及其他藥物的副作用可能會影響夜間睡眠結構。因此，由于藥物對帕金森病患者睡眠障礙中的影響尚不清楚，為了避免藥物治療可能產生的影響，未來的研究應增加健康受試者組成的對照組。此外，還需要進一步研究不同藥物對PD伴PLMS患者的睡眠結構影響，以確定治療兩種疾病的最佳藥物組合。