外周血紅細胞體積分布寬度與缺血性腦卒中復發風險之間的關系研究

李澤源，鄧 慧，王 毅，劉天龍，劉 晶，馬瑞蓮

腦卒中是由于腦血管局部堵塞或出血引起的腦組織損傷性疾病，其是老年人致死和致殘的主要原因[1，2]。流行病學調查結果顯示，由于社會老齡化日趨嚴重、高血壓患者數量的增加及血壓控制不理想等因素，中國每年新增腦卒中患者約200萬，且有逐年增加的趨勢[3]。在所有腦卒中患者中，缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)患者的比例是69.9%，而出血性腦卒中聯合蛛網膜下腔出血所占的比例不超過30%[4，5]。雖然高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、不良的生活習慣如吸煙及飲酒等被報道為IS的獨立危險因素[6]，但IS發生的詳細分子機制尚不明確，臨床上缺少有效的治療手段。基于此，溶栓治療仍是IS急性期治療的主要手段，但溶栓治療的窗口期較窄(<4.5 h)，只有不到5%的IS患者能夠從溶栓治療中受益[7]。此外，IS具有較高的復發風險，且復發后的致殘和致死風險顯著的高于首次發生。因此，早期診斷和預防IS發生或復發的意義要遠大于臨床治療。

紅細胞體積分布寬度標準差(Red blood cell distribution width-standard deviation，RDW-SD)是臨床上用于衡量紅細胞大小異質性的參數，常用于貧血的臨床診斷[8]。目前，RDW-SD異常被報道與心血管疾病、靜脈血栓栓塞、癌癥、糖尿病、慢性阻塞性肺病、肝腎衰竭等疾病有關[9]。Lappegard J的研究結果顯示，RDW-SD每增加1%，IS的發生風險增加13%[9]。Kim等對847例IS患者進行研究發現，RDW-SD每增加1%，腦梗后3 m內發生不良預后和死亡的風險分別增加22.2%和39.5%[10]。此外，RDW異常被報道與IS的嚴重程度有關。然而，RDW-SD與IS復發的關系目前尚未見報道。

基于此，本文以我院神經內科IS復發患者為研究對象，通過回歸分析和生存分析評價RDW-SD與IS復發時間及累積風險之間的關系，這將為IS的預防、臨床治療及預后提供理論依據。

1 研究方法

1.1 研究人群及檢測指標 本研究以內蒙古醫科大學附屬醫院神經內科2019年1月至2019年8月期間住院的IS復發患者為研究對象，通過頭部CT和/或MRI對IS復發患者的梗死位置及面積進行診斷[11]。排除合并房顫、惡性腫瘤、冠心病及除糖尿病以外的其他嚴重代謝性疾病的IS復發患者，最終187例IS復發患者被納入到研究中。入院時記錄患者首次發生IS的時間、疾病史(主要包括高血壓史、糖尿病史)、吸煙及飲酒等情況。患者入院后72h內檢測血常規、血脂、肝腎功能、尿常規及頭部CT和(或)MRI，記錄IS患者外周血RDW-SD水平。

2 結 果

2.1 多項式回歸分析研究RDW-SD和IS復發時間的相關性 本研究最終共納入187例IS復發患者，其中包括123例男性患者(65.78%)和64例女性患者(34.22%)。187例IS復發患者的平均RDW-SD為42.65±3.84FL，RDW-SD的中位數為41.80FL，IS的復發時間為61.59±60.18 m，復發時間的中位數為48 m。利用多項式回歸模型對RDW-SD和IS復發時間進行曲線估計，結果顯示，RDW-SD和RDW-SD2項的回歸系數分別為-22.59和0.25，且兩者在二項式回歸模型中顯著不為0(P<0.05)，具體結果如圖1和表1所示。由RDW-SD2項的回歸系數=0.24且P=0.015可知，RDW-SD與IS復發時間存在顯著的U型相關。

表1 多項式回歸統計結果

圖1 RDW-SD和IS復發時間的二項式回歸分析結果

2.2 Kaplan-Meier分析研究RDW-SD與IS復發風險的關系 為了進一步驗證RDW-SD與IS復發時間的U型相關，依據RDW-SD四分位水平對187例IS復發患者進行分組，將最低和最高四分位對應的98例(52.41%)合并為一組(Q1+Q4)，第二和第三四分位對應的89例(47.59%)合并為另一組(Q2+Q3)，兩組患者的基線特征如表2所示，各項臨床檢測指標組間無顯著性差異(P>0.05)。

表2 復發缺血性腦卒中患者的基線特征(n=187)

通過Kaplan-Meier分析計算兩組患者再發生IS的累計風險并使用Log-rank方法(χ2檢驗)比較組間差異。結果顯示，Q1+Q4組患者再發生IS的累計風險顯著高于Q2+Q3組患者(Log Rank=5.047，P=0.02)，特別是女性患者(Log Rank=6.143，P=0.013)。對于男性患者，Q1+Q4組患者的再發生IS的累積風險較Q2+Q3組患者有增加的趨勢，但組間無顯著性差異(Log Rank=1.325，P=0.25)，具體結果如圖2所示。該結果在另一層面驗證了RDW-SD和IS復發時間的U型相關關系。

圖2 外周血RDW-SD水平和再發生IS累計風險之間的關系

3 討 論

本研究發現，外周血RDW-SD水平與IS復發時間存在U型相關關系，進一步研究發現，具有最高和最低四分位RDW-SD水平的患者再發生IS的累計風險顯著高于中間四分位患者，特別是女性患者。

RDW-SD是衡量外周血中紅細胞尺寸多樣性的參數，在紅細胞生成和破裂增加時，RDW-SD水平增加。目前，雖然有很多研究顯示，外周血RDW-SD與IS發生風險和預后有著密切的相關性，但是具體的病理機制尚不明確。有學者認為，RDW-SD與C反應蛋白(C Reaction protein，CRP)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)一樣可作為炎癥反應的標志物，因此，外周血中RDW-SD升高不僅預示紅細胞尺寸的多樣性，而且標志著體內處于較高的炎癥反應狀態[10]。炎癥反應能夠通過多種途徑參與IS的形成，一方面，以單核細胞和巨噬細胞為主的炎癥細胞在腦血管壁聚集是形成斑塊的始動因素；另一方面，這些炎癥細胞的活化將促進斑塊的破裂和血栓的形成，增加IS的發生風險和導致IS的不良預后[12，13]。此外，RDW-SD水平增加與缺鐵性貧血密切相關，鐵的缺乏將導致機體氧化自由基的清除能力降低和合成增加，而氧化自由基不僅能夠通過炎癥途徑促進斑塊的形成，增加IS發生風險，而且能夠通過影響造血干細胞活性和紅細胞生存周期增加外周血的RDW-SD[14，15]。

目前，關于外周血RDW-SD和疾病關系的文獻多使用的是Logistics回歸模型，通過計算相對風險比來明確RDW-SD與疾病風險之間的關系。這些研究一致性的認為，外周血RDW-SD的增加是心血管疾病、腫瘤、糖尿病及肝腎損傷的危險因素，這與本研究的結果是相符的[16]。然而，由于缺少‘劑量-效應’非線性相關分析，RDW-SD和疾病風險之間的關系是否呈非線性相關，尚不可知。機體內紅細胞的更新處于一種動態平衡中，這就決定了外周血中紅細胞在形態上具有一定的多樣性，而RDW-SD降低可能反映了機體紅細胞合成減少和清除增加[17]。與以往的研究結果不同，我們首次報道了外周血中RDW-SD減小能夠增加再發生IS的風險，主要表現在最小和最大四分位患者的再發生IS風險顯著高于中間四份位患者。