以復發性腦梗死為首發臨床表現的子宮內膜癌特魯索綜合征1例報告及文獻復習

龐鑫源，郝玉蕾，劉 璐，卓 拉，馮加純

特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome，TS)是指與癌癥相關的高凝狀態引起的血栓形成綜合征，包括深靜脈血栓形成，肺栓塞和動脈血栓形成，多見于肺、胰腺、卵巢、胃或前列腺的腺癌和粘液癌[1]。腦血管疾病是癌癥患者的常見并發癥，然而反復缺血性卒中作為惡性腫瘤的初始表現極為罕見，其潛在病因常常被忽略。我們報道1例以反復發作的腦梗塞為首發臨床表現的子宮內膜癌，并分析其臨床特點，以提高臨床醫生對TS的認識。

1 病例報告

患者，女，58歲，主因“頭暈5 h”于2019年12月12日入院。患者曾于2019年9月突發頭暈，走路不穩，于外院行頭部MRI，結果顯示右側小腦半球亞急性腦梗死(見圖1A)，給予“阿司匹林、阿托伐他汀鈣、氟桂利嗪”等藥物治療后癥狀好轉。2019年11月，患者再次出現上述癥狀，頭部MRI顯示雙側小腦半球及蚓部多發急性、亞急性梗死灶(見圖1B)，再次確診為急性腦梗死并接受規范抗血小板聚集及降脂治療。入院前5 h，患者無明顯誘因突然出現頭暈、視物旋轉，伴惡心嘔吐，遂就診于我院。既往無高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病病史；無吸煙、飲酒史。家族史及個人史無特殊。近期體重未見明顯增減。入院時血壓為132/67 mmHg。神經系統查體：神清語明，腦神經查體未見明顯異常，頸部無抵抗，四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，深淺感覺無異常，雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩準，閉目難立征睜閉眼試驗陽性，雙側病理征未引出。內科系統查體未見明顯異常。血液學檢查：D-二聚體6.83mg/L，纖維蛋白原降解產物9.15ug/ml。血常規、凝血常規、血糖血脂、肝腎功能、甲功五項等均正常。并進一步完善易栓癥相關檢查，顯示血同型半胱氨酸、ANCA、抗心磷脂抗體、腫瘤標志物、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等均無異常。頭核磁DWI序列顯示右側小腦半球及蚓部急性腦梗死(見圖1C)。MRA、頸動脈超聲、發泡試驗、動態心電圖、心臟彩超、四肢靜脈彩超、肺CT均未見明顯異常。診斷為腦梗死?？紤]患者存在不明原因高凝狀態，給予達比加群抗凝及對癥治療，12 d后患者好轉出院。

2020年4月5日，患者因“停經4 m余，陰道流血4 h”入住我院婦產科。盆腔MRI可見子宮腔內不規則腫塊，增強掃描見不均勻強化，提示子宮內膜癌。立即停用達比加群，行診斷性刮宮，病理結果為子宮內膜樣腺癌(II級)伴壞死，并見平滑肌組織，其內見腺樣浸潤。實驗室檢查：D-二聚體12.93mg/L，纖維蛋白原降解產物22.1ug/m，腫瘤標志物正常。診斷為子宮內膜癌。遂行開腹次廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，送檢標本病理結果提示子宮頸體交界處局限性子宮內膜樣腺癌II級，浸潤子宮壁>4/5層，盆腔淋巴結未見癌轉移。術后輔以順鉑化療，患者病情穩定。隨訪至今，未再發生腦栓塞，D-二聚體恢復至正常水平。

右側小腦半球DWI稍高信號，提示亞急性腦梗死(A)；雙側小腦半球及蚓部多發點狀高信號及稍高信號，考慮雙側小腦多發急性腦梗死(B)；右側小腦半球及蚓部急性腦梗死(C)

2 討 論

TS是由Trousseau于1865年首次報道的一種與癌癥相關的血栓形成事件，主要表現為由惡性腫瘤引起的血栓栓塞，包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和腦梗死。腦血管疾病作為癌癥患者的常見并發癥，可在近15%的患者中發生。然而，以腦血管疾病為首發臨床表現的相關報導十分少見。先前研究表明，以缺血性腦卒中為首發臨床表現的癌癥患者占住院卒中患者的0.4%至3.0%，約5.3%的隱源性腦卒中患者在住院期間被診斷出癌癥[2]。這就提示我們，腦血管血栓栓塞事件可以在癌癥識別之前發生，并且可能是潛在惡性腫瘤的首發臨床表現，這是TS一種極為罕見的類型。

癌癥患者甚至在癌癥診斷之前動脈血栓栓塞的風險就有所增加，并且在快速進展及晚期階段發生動脈血栓栓塞的風險更大[3]。其潛在病因包括高凝狀態、彌散性血管內凝血(DIC)、非細菌性血栓性心內膜炎和動脈粥樣硬化[4]。其中，惡性腫瘤合并高凝狀態的機制是復雜和多因素的，包括：①巨噬細胞與惡性細胞相互作用，釋放白介素-1，白介素-6和腫瘤壞死因子等細胞因子，導致血管內皮細胞的破壞和血栓形成。②腫瘤細胞通過分泌組織因子，凝血酶樣物質，半胱氨酸蛋白酶和炎性細胞因子等激活凝血級聯反應。③癌細胞表達纖溶酶原激活物抑制物及受體影響宿主的纖溶作用[5]。④高分子粘蛋白，例如CA19-9，CA125和CA15-3，通過與血小板P-選擇素和白細胞L-選擇素相互作用而促進血小板聚集，從而導致高凝性[6]。這也就解釋了TS通常多發于可以產生粘蛋白的腫瘤，例如胰腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前為止，關于子宮內膜癌與血栓形成的相關研究甚少，文獻中僅有2例子宮內膜癌合并腦梗死的報道，且均伴有血清CA-125的升高[7]。因此，我們推測，在子宮內膜癌患者中，粘蛋白可能介導并增強血液的高凝狀態，最終導致腦卒中的發作。

然而本例患者腫瘤標志物始終無異常，為診斷增加了難度，這可能與癌癥尚處于早期有關。據統計，CA125在大多數晚期子宮內膜癌患者中有所升高，但在I期患者中升高者僅占10%～20%[8]。因此，在腫瘤標志物陰性的情況下，血清D-二聚體水平及DWI對于早期診斷栓塞性卒中以及識別隱匿性癌癥具有重要的意義。D-二聚體(一種由纖溶酶衍生的交聯纖維蛋白的降解產物)的水平是活化凝血的直接量度，是血液高凝性的標志。以往的研究表明，TS患者入院時血漿D-二聚體水平明顯高于其他原因引起的腦梗死患者[9]。Ito等報道D-二聚體水平≥2.0mg/ L是TS的有效診斷指標，并指出D-二聚體水平的連續測量是TS患者預后的有用預測指標[10]。此外，另一項研究表明，高D-二聚體水平與早期神經系統惡化和卒中復發有關[11]。本例患者在確診前反復發生腦栓塞，可能是未能早期控制原發惡性腫瘤和高水平D-二聚體共同作用的結果。多發性小梗塞，特別是同時涉及前循環和后循環或幕上和幕下的梗塞，是隱匿性癌癥患者卒中的典型MRI特征[12]。DWI上表現為多灶性高強度病變[13]。因此，對于雙側多發性小梗塞的患者，尤其是涉及原因不明的多個血管區域同時受累者，應仔細檢查是否患有潛在的惡性腫瘤。然而，多發性小栓塞不是卒中癌癥患者的獨特特征，心源性、反常性和主動脈性腦栓塞也是常見的栓塞來源，在臨床工作中應注意鑒別。

合并卒中的癌癥患者預后較差(中位生存期為4.5 m)，其中25%在卒中診斷后30 d內死亡。但最近的幾項病例報告表明包括早期根治性手術、抗凝治療和放化療或分子靶向治療在內的聯合療法可成功抑制反復的血栓形成并控制腫瘤復發。因此對于TS患者，盡早準確地查明病因可能會改善預后[14，15]。TS的主要治療方法是行根治性的腫瘤切除。如果沒有禁忌證，全身性抗凝治療可能會改善癥狀，并在一定程度上防止進一步的血栓栓塞發作。低分子量肝素是治療和預防與癌癥相關的血栓栓塞事件的首選方法，而口服抗凝藥已被證明無效[5]。但是，應權衡抗凝治療的益處和風險，尤其是出血風險。本患者術后一直未用抗凝藥物治療，也沒再發作腦梗塞事件，復查D-二聚體基本降至正常。患者預后良好，考慮與腫瘤未發生轉移及根治性切除有關，但需要定期對患者隨訪，追蹤患者的病情變化。

本例患者反復發生腦梗塞，直至患者出現停經后陰道流血，確診為子宮內膜癌后，才最終明確為TS，并通過治療原發惡性腫瘤有效控制了血栓復發?？傊?，以腦梗死為首發表現的子宮內膜癌并不常見，并且高凝狀態可導致梗死反復發生，對患者神經功能造成嚴重損害。對于病因不明的復發性、多灶性腦梗死患者，尤其伴有高凝狀態者(高水平的D-二聚體或DIC)，即便腫瘤標志物正常，也應考慮到TS，并且進行隱匿性惡性腫瘤篩查，以控制癌癥相關的血栓栓塞并發癥。我們建議，即使患有嚴重的血栓栓塞性疾病，例如腦梗塞或肺栓塞，TS患者也可以通過腫瘤切除來實現良好的預后。