個體化預測2型糖尿病患者并發高尿酸血癥列線圖模型的建立及驗證

王廣利，章法香，黃歡，孫晶

(南京醫科大學第四附屬醫院內分泌科，南京 210031)

2型糖尿病為多種因素造成的以慢性高血糖為主要特征的代謝紊亂疾病，近年來其發病率呈逐年上升趨勢，且其并發癥或伴隨疾病有很高的致殘和致死率，極大地威脅著人類健康[1-2]。2型糖尿病生理基本特征為胰島素分泌的缺陷，導致蛋白質、脂肪及糖類代謝異常[3]。近年來越來越多的研究表明，2型糖尿病與尿酸代謝密切相關[3-6]。文獻報道，2 型糖尿病患者并發高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA) 的概率高達25.2%，其發病率逐年上升[7]。目前已有研究將2型糖尿病和高尿酸納入心腦血管疾病的高危因素，并將其作為心腦血管疾病事件發生的預測因子[8-9]。臨床實踐表明，2型糖尿病患者合并HUA對其治療及預后有很大影響，HUA能夠引起腎結石、痛風性關節炎、腎功能不全及痛風腎等[10]，且大多數患者在出現上述疾病時體內尿酸水平已很高[11]。由于2型糖尿病患者合并HUA的臨床癥狀不典型，患者往往不重視其潛在風險，最終導致后期治療效果不佳，因此篩查2型糖尿病患者并發HUA的風險對患者的治療、預后及生命質量有重要意義。本研究旨在建立及驗證個體化預測2型糖尿病患者并發HUA列線圖模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月南京醫科大學第四附屬醫院內分泌科收治的592例2型糖尿病患者作為研究對象，男322例，女270例；年齡18～67歲，平均(46±7)歲；病程2～47個月，平均(11±5)個月。納入標準：①符合2017年版中華醫學會糖尿病學分會發布的《中國2型糖尿病防治指南》[12]中關于2型糖尿病的診斷標準；②年齡≥18歲；③患者均簽署知情同意書。排除標準：①患者基本資料或病歷信息不全；②有精神病史或無認知功能的患者；③合并多發性骨髓病、白血病及惡性腫瘤等能使血尿酸繼發性升高疾病的患者；④本研究前1個月內服用過降脂藥、激素或利尿劑等能夠阻礙尿酸合成藥物治療的患者。HUA符合2017年版《中國腎臟疾病高尿酸血癥收治的實踐指南》[9]中關于HUA的診斷標準。按照是否并發HUA分為兩組，其中并發HUA組131例，未并發HUA組461例。

1.2方法及觀察指標 收集所有患者的一般臨床資料及相關并發癥。一般臨床資料包括性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)、病程、吸煙、飲酒、糖尿病家族史及糖化血紅蛋白，相關并發癥包括合并高血壓、高血脂、冠心病、腎結石、周圍神經病變、糖尿病病足及糖尿病腎病等。

1.3統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義；采用Logistic回歸方程篩選獨立危險因素，采用R(R3.5.3)軟件包繪制列線圖，應用rms程序包建立列線圖預測模型；同時應用caret程序包進行Bootstrap法做內部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(C-index)；采用ROCR及rms程序包制作受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)。

2 結 果

2.1兩組患者的一般臨床資料比較 兩組患者的病程、吸煙、糖尿病家族史及糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組性別、年齡、BMI及飲酒比例比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病患者的一般臨床資料比較 [例(%)]

2.2兩組患者的相關并發癥比較 并發HUA組合并高血壓、高血脂、腎結石及糖尿病腎病的比例高于未并發HUA組(均P<0.05)，兩組患者合并冠心病、視網膜病變、周圍神經病變及糖尿病病足的比例比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組2型糖尿病患者的相關并發癥比較 [例(%)]

2.3多因素Logistic回歸分析 將性別、年齡、BMI、飲酒、合并高血壓、合并高血脂、合并腎結石及合并糖尿病腎病納入二元Logistic回歸分析(變量賦值見表3)，結果顯示，性別、BMI、飲酒、合并高血壓、合并高血脂、合并腎結石及合并糖尿病腎病為2型糖尿病患者并發HUA風險的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表3 2型糖尿病患者并發HUA的影響因素及賦值

表4 2型糖尿病患者并發HUA的多因素Logistic回歸分析結果

2.4預測2型糖尿病患者并發HUA風險模型的建立 基于性別、年齡、BMI、飲酒及合并高血壓、高血脂、腎結石及糖尿病腎病8項2型糖尿病患者并發HUA的獨立危險因素，建立預測2型糖尿病患者并發HUA風險的列線圖模型，見圖1。并對該模型進行驗證，與測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力；同時本研究使用Bootstrap內部驗證法對2型糖尿病患者并發HUA的列線圖模型進行驗證，C-index指數高達0.821(95%CI0.715～0.765)(圖2)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區分度。應用ROC曲線分析列線圖模型預測2型糖尿病患者并發HUA風險，AUC為0.740，見圖3。

HUA：高尿酸血癥

HUA：高尿酸血癥

HUA：高尿酸血癥；ROC曲線：受試者工作特征曲線

3 討 論

國內關于2型糖尿病患者并發HUA概率的報道結果不一，范美娟等[6]通過對2 178例住院2型糖尿病患者的HUA檢出率進行研究發現，共318例2型糖尿病患者并發HUA，檢出率為14.6%；高忠愛等[13]進行了類似研究得出，HUA的檢出率為20.68%(90/435)；陳春鳳等[14]調查了上海地區門診的1 533例2型糖尿病患者，結果表明糖尿病合并HUA的發病率高達29.0%。本研究中，2型糖尿病患者并發HUA的概率為22.13%(131/592)，符合既往臨床研究報道的范圍。同時本研究根據既往研究報道的2型糖尿病患者并發HUA的危險因素，通過收集患者的一般臨床資料及相關并發癥信息，較為全面地篩選出了2型糖尿病患者并發HUA的獨立危險因素。

衡衛軍等[15]研究報道，在2型糖尿病并發尿酸代謝異常患者中45～59歲的比例明顯升高，得出年齡為2型糖尿病并發尿酸代謝異常的危險因素。本研究中，年齡>45歲的2型糖尿病患者并發的HUA風險更高，與上述研究結果基本一致。本研究中男性2型糖尿病患者并發HUA的風險更高，這可能與男性攝入的高嘌呤食物更多有關，而女性雌激素能夠加速尿酸的排泄[16]。BMI是臨床衡量形體胖瘦的金標準，研究已證實肥胖為糖尿病、高血脂等疾病的預測因子[17]。隨著人類高熱量飲食的增加及鍛煉的缺乏，肥胖發病率日益上升，本研究結果也證實了BMI為2型糖尿病患者并發HUA的重要危險因素之一。酒精在體內能夠代謝成乳酸，進一步阻礙腎臟尿酸的排泄、加快嘌呤代謝使血尿酸水平上升，最終誘發HUA[18]，因此飲酒為2型糖尿病患者并發HUA的高危因素之一。高血脂患者體內酮體的增多會抑制腎臟尿酸的排泄，還能夠在血管壁內沉積導致血管粥樣硬化，進一步阻礙腎臟的血液流動，從而大大降低腎臟清除尿酸的水平[19]。因此，高血脂為2型糖尿病患者并發HUA的高危因素。同時本研究中高血壓也為2型糖尿病患者并發HUA的高危因素，其作用機制可能與胰島素抵抗相關[20]。本研究結果顯示，并發HUA組患者的腎結石發病率明顯高于未并發HUA組，已有研究證實約1/5的HUA患者伴有尿酸結石[21]，因此對2型糖尿病存在HUA高風險的患者必要時應通過堿化尿液，增加飲水來預防HUA的發生。此外，糖尿病腎病也為2型糖尿病發生HUA的危險因素之一，這可能與機體處于高尿酸水平會加重2型糖尿病患者腎損傷有關。

列線圖又稱諾莫圖(Nomogram圖)，是一種在多因素回歸分析基礎上同時將多個預測指標整合后使用帶有刻度的線段繪制在同一平面上的圖形，常被用于表達預測模型中各變量之間的關系[22]。簡單來說，列線圖就是通過構建多因素回歸模型(如Cox、Logistic回歸等)，根據模型中各預測指標對結局變量的貢獻(即回歸系數)大小，為每個預測指標的具體水平進行賦值，隨后通過相應的算法得出相應個體結局事件發生概率的預測值。本研究根據篩選出的獨立危險因素建立了列線圖模型，醫務人員可以根據每項危險因素的評分預測2型糖尿病患者并發HUA的風險，提前做好2型糖尿病患者并發HUA的預防工作。而以往的研究模型均是公式化，很難應用于臨床實際過程，本研究的列線圖模型簡單易懂，自明性較強，具有較高的臨床實踐價值。

綜上可知，針對2型糖尿病患者及時考慮性別、年齡、BMI及合并糖尿病腎病等因素預測并評估2型糖尿病患者合并HUA的發生率，進行及時有效的干預，臨床實用價值較高。