CYFRA211、NSE、TK1及SCC對早期肺癌的診斷價值

周光廷，張波克

(1.亳州市人民醫院檢驗科，安徽 亳州 236800； 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科，合肥 230000)

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，因早期常無特殊癥狀及體征，致使80%以上的患者就診時已發展為中晚期[1]，而中晚期肺癌患者的5年生存率不足10%[2]。因此，肺癌患者早期明確診斷并予以有效的干預措施對提高患者生命質量及生存率具有重要意義。目前臨床診斷肺癌的方法主要有腫瘤標志物檢測、CT、支氣管鏡下組織病理學及細胞學檢查等[3-4]，與CT、組織病理學檢查等方法相比，腫瘤標志物檢測因具有操作簡便、費用低廉等特點在肺癌診斷中的應用價值較高[5]，但傳統常采用的癌胚抗原、糖類抗原125等標志物，特別是這些標志物的單獨檢測在肺癌早期診斷中的靈敏度和特異度較低，無法滿足臨床需求[6]。隨著肺癌相關臨床基礎研究的不斷深入，部分學者提出細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA211)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma-related antigen，SCC)與肺癌的發生發展密切相關[7-9]。鑒于此，本研究主要分析血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平在早期肺癌診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2020年8月亳州市人民醫院收治的75例早期肺癌患者作為肺癌組，選擇同期70例肺部良性病變患者作為肺良性病變組。肺癌組男41例、女34例，年齡29～78歲，平均(55±11)歲；癌癥分期：Ⅰ期44例、Ⅱ期31例；癌癥類型：腺癌33例、鱗癌29例、腺鱗癌13例；癌癥分化程度：低分化39例、中分化20例、高分化16例。肺良性病變組男39例、女31例，年齡31～76歲，平均(54±13)歲；疾病類型：肺炎23例、支氣管炎20例、慢性阻塞性肺疾病12例、肺炎性假瘤8例、肺結核3例、塵肺4例。兩組患者性別及年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①經組織病理學檢查符合早期肺癌以及肺部良性病變的診斷標準[10]；②早期肺癌患者確診后尚未進行放化療等治療；③患者均未合并其他類型良惡性腫瘤；④患者均簽署了知情同意書。排除標準：①合并有嚴重心、肝、腎等器官功能障礙；②合并有嚴重局部或全身性感染；③肺癌患者肺部存在多個原發性病灶；④處于哺乳期或妊娠期的女性。本研究經亳州市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.3方法 抽取患者晨起空腹外周靜脈血5～10 mL，常溫放至血液自然凝結并持續20～25 min，繼而在4 ℃環境下使用Allegra 21R型高速離心機(美國Beckman公司生產)離心(CYFRA211：離心半徑為10 cm，3 000 r/min離心15 min；NSE：離心半徑為10 cm，3 500 r/min離心15 min；TK1：離心半徑為10 cm，3 500 r/min離心10 min；SCC：離心半徑為15 cm，3 200 r/min離心30 min)，取上層血清，應用CL-2000i型全自動化學發光免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產)，采用電化學發光法檢測CYFRA211、NSE、SCC水平(CYFRA211、NSE檢測試劑盒購自瑞士Roche公司，批號分別為17121647、17112450；SCC檢測試劑盒購自深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司，批號：17101546)，采用酶聯免疫法檢測TK1水平(TK1檢測試劑盒購自深圳市安群生物工程有限公司，批號：17120876)。正常臨界值參考范圍：CYFRA211 0～3.30 μg/L、NSE 0～16.50 μg/L、TK1 0～2 pmol/L、SCC 0～2.70 μg/L。

2 結 果

2.1兩組患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較 肺癌組患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平均明顯高于肺良性病變組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較

2.2不同病理類型肺癌患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較 不同病理類型肺癌患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同病理類型肺癌患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較

2.3血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平在早期肺癌診斷中的ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，血清CYFRA211臨界值為3.87 μg/L的靈敏度和特異度分別為70.12%、72.51%，NSE臨界值為17.35 μg/L的靈敏度和特異度分別為66.23%、74.82%，TK1臨界值為3.14 pmol/L的靈敏度和特異度分別為81.34%、85.47%，SCC臨界值為1.72 μg/L的靈敏度和特異度分別為62.55%、73.62%，四者聯合檢測的靈敏度為93.94%、特異度為91.83%，見表3、圖1。

表3 血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平在早期肺癌診斷中的ROC曲線分析

CYFRA211：細胞角蛋白19片段；NSE：神經元特異性烯醇化酶；TK1：胸苷激酶1；SCC：鱗狀細胞癌相關抗原；ROC：受試者工作特征曲線

3 討 論

肺癌是臨床較為常見的一種惡性腫瘤，且隨著人們飲食習慣、生態環境的不斷改變，其發病率也呈逐年上升和年輕化趨勢。然而，因肺癌早期臨床表現不典型，極易被忽視而導致發現時已有50%的患者失去手術切除的最佳時機[11]。流行病學研究資料顯示，我國肺癌整體存活率不足20%，肺癌所致死亡占所有惡性腫瘤的22.9%，其造成的死亡率已連續多年超過前列腺癌、乳腺癌及結直腸癌病死亡率之和[12]。目前，外科手術仍是肺癌的主要治療手段，但確診時間越晚，患者的預后越差，故能否在肺癌早期給予患者進行診斷，對提高患者預后具有重要意義。腫瘤標志物是在腫瘤發生發展過程中產生并釋放的活性物質，可提示腫瘤的發生及生長狀態，能夠對腫瘤進行輔助診斷，且其操作簡便，易于臨床廣泛推廣。隨著生物信息學相關理念、蛋白質組學技術以及高通量新型技術的不斷發展，大量新型腫瘤標志物不斷涌現。近年來，隨著肺癌相關研究的不斷深入，部分研究學者發現CYFRA211、NSE、TK1及SCC與肺癌的發生發展密切相關[13-14]。

CYFRA211為細胞角蛋白家族中的重要成員之一，由CK19型角蛋白的可溶性片段組成，是一種可溶性酸性多肽，主要存在于單層及復層的上皮腫瘤細胞的胞質中，腫瘤細胞溶解及死亡時，大量的蛋白酶被激活，繼而導致CK19型角蛋白被大量降解而釋放CYFRA211進入血液循環，故血清CYFRA211水平能夠有效提示腫瘤的發生發展狀態[15]。NSE是神經來源細胞與神經元所特有的酸性蛋白酶，可參與體內糖原的酵解，隨著神經源性惡性腫瘤的發生發展，其表達水平不斷升高，并與惡性腫瘤病變程度顯著相關[16]。由于肺癌是起源于神經內分泌細胞的惡性腫瘤[17]，檢測血清NSE水平對早期診斷肺癌具有重要意義。SCC是鱗狀上皮細胞產生的一種糖蛋白抗原，為腫瘤相關抗原TA-4的一種亞型，主要表達于鱗狀上皮細胞癌的細胞質，在多種鱗癌的判斷中具有重要意義[18]。TK1為胸腺嘧啶核苷激酶同工酶中的一種類型，存在于胞質內，是DNA合成過程中的關鍵酶之一，正常情況下，TK1在細胞分裂前降解，進入血液中的含量較低，而惡性腫瘤患者由于腫瘤細胞增殖較為活躍，DNA合成旺盛，致使大量TK1在未能及時降解前就被釋放進入血液循環，明顯增加了其在血液中的含量[19]。多項研究表明，TK1水平與乳腺癌、結直腸癌、慢性淋巴細胞白血病等惡性腫瘤密切相關，且在腫瘤發生早期即出現明顯增高[20-22]。

本研究結果顯示，肺癌組患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平均明顯高于肺良性病變組(P<0.01)，對早期肺癌診斷具有重要意義。吳偉晴等[23]的研究顯示，肺癌組患者血清TK1、癌胚抗原、CYFRA21-1、NSE、SCC水平明顯高于良性對照組(P<0.05)，本研究結果與上述研究一致。多項研究顯示，不同病理類型肺癌患者的CYFRA211、NSE及SCC水平比較差異有統計學意義[24-25]。本研究中不同病理類型肺癌患者血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，分析其原因可能與本研究樣本量較小有關，有待進一步深入研究驗證。另外，本研究進一步分析血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC水平對早期肺癌的診斷價值，結果顯示，血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC聯合檢測的靈敏度為93.94%、特異度為91.83%，明顯高于各項指標的單獨檢測，在早期肺癌診斷中具有較高的應用價值，與吳偉晴等[23]研究顯示的TK1與癌胚抗原、CYFRA21-1、NSE、SCC聯合檢測對肺癌具有較高的靈敏度和特異度的結果基本一致。

綜上所述，血清CYFRA211、NSE、TK1及SCC在肺部良性病變及惡性腫瘤患者中表達水平差異顯著，其聯合檢測在早期肺癌診斷中具有較高的應用價值，靈敏度和特異度均顯著高于各指標單獨檢測，能夠為早期肺癌的診斷提供更為可靠的科學依據。