血清刺激性甲狀腺球蛋白水平在分化型甲狀腺癌診斷及預后預測中的價值

吳 捷, 王 歡, 梁昌平, 王 敏, 何 濤

(四川省攀枝花市中心醫院, 1. 核醫學科, 2. 內分泌科, 四川 攀枝花, 617067)

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其中甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌等分化型甲狀腺癌(DTC)占絕大多數[1-2]。經積極手術治療后，多數DTC患者的預后較為理想，但也有部分患者會出現復發轉移，影響患者的生命安全及生活質量[3-4]。超聲是甲狀腺疾病早期篩查的最常用手段，但由于頸部肌肉組織遮擋及超聲本身的敏感度有限等問題，其早期預警或診斷DTC復發轉移的價值不高。因此，尋找對DTC患者術后復發轉移評估較為敏感及可靠的非超聲手段是目前臨床研究的重點。甲狀腺球蛋白(Tg)是甲狀腺濾泡上皮細胞合成并儲存于甲狀腺濾泡腔內的一種甲狀腺特異性蛋白，生理狀態下人體循環血液中Tg含量極少，常被用來監測DTC患者的腫瘤殘留、術后復發等情況。術后刺激性甲狀腺球蛋白(ps-Tg)是DTC患者術后或未服用/停服甲狀腺激素情況下，促甲狀腺激素水平升至30 mIU/L以上時測定的血清Tg水平。相關研究[5]指出, ps-Tg指標與術后殘余甲狀腺組織量、術后復發轉移灶的存在等均密切相關，可能在早期預測甲狀腺癌術后復發轉移方面具有一定作用。本研究探討了DTC患者術后首次131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對遠期復發轉移的預測價值和對后續131Ⅰ治療的指導價值，旨在為后續優化治療方案、改善治療結局等提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年12月在本院接受治療的361例DTC患者作為研究對象，其中男164例，女197例，年齡22～69歲，平均(43.27±9.81)歲。納入標準: ① 接受甲狀腺全切或次全切術以及頸部淋巴結清掃術，經術中組織病理確診為原發性DTC者; ② 首次確診并接受手術治療，術前未接受放化療、內分泌治療或其他抗腫瘤治療者; ③ 抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性者; ④ 臨床資料完整并簽署知情同意書者。排除標準: ① 合并其他原發惡性腫瘤疾病者; ② 合并急慢性感染或嚴重心、肝、腎功能不全等可能影響甲狀腺癌治療的其他疾病者。

1.2 血清ps-Tg水平測定

于DTC患者術后1～3個月、首次131Ⅰ治療前，留取其外周靜脈血標本，分離血清后采用電化學發光儀測定ps-Tg水平。

1.3 觀察指標

評價患者的臨床病理特征，并觀察患者術后復發轉移情況。臨床病理特征中共納入性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數量、腫物與甲狀腺被膜的關系、腫物內部微鈣化情況、腫物內部及周邊血流8項。所有DTC患者于手術結束當日開始隨訪，隨訪時間截至2020年1月或該時點前出現復發轉移的時間。根據隨訪期內是否發生復發轉移，將DTC患者分為復發轉移組、未復發轉移組。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 術后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關系

不同性別、年齡、腫物內部微鈣化情況患者的血清ps-Tg水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 不同腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數量、腫物與甲狀腺被膜的關系、腫物內部及周邊血流患者的術后血清ps-Tg水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 術后血清ps-Tg水平與DTC患者臨床病理特征的關系

2.2 DTC復發轉移情況與術后血清ps-Tg水平的關系

將隨訪期內出現復發轉移的38例DTC患者納入復發轉移組，其余323例患者納入非復發轉移組。復發轉移組患者術后血清ps-Tg水平為(13.99±2.12)ng/mL, 高于非復發轉移組的(12.87±1.54) ng/mL, 差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 DTC患者術后復發轉移的Cox分析

建立Cox比例風險回歸模型，以DTC患者術后復發轉移狀況為因變量，賦值1=術后復發轉移(38例患者), 0=否(323例患者),t=術后復發轉移經歷的時間。以術后血清ps-Tg水平及單因素分析(表1)中P<0.10的因素為自變量。其中術后血清ps-Tg資料參考2組總均值及中值進行分段(分層)，轉化為二分類變量，以提高統計效率并使回歸結果清晰。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10, α入選=0.05。回歸分析結果發現，術后血清ps-Tg水平≥13.23 ng/mL、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內部及周邊血流豐富或較豐富是DTC患者術后復發轉移的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 DTC患者術后復發轉移的Cox分析

2.4 DTC患者術后血清ps-Tg水平對遠期復發轉移的預測價值

以復發轉移組為陽性樣本，以非復發轉移組為陰性樣本，并采用組段建模模式(被分析指標按樣本總水平數值范圍劃分為若干個組段)，建立ROC曲線(折線)，再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數最大值點，計算對應理論閾值和敏感度、特異度。ROC曲線分析結果顯示, DTC患者術后血清ps-Tg水平預測術后復發轉移的最佳截斷值為13.60 ng/mL, 曲線下面積(AUC)為0.743, 95%CI為0.555～0.995, 對應的靈敏度、特異度分別為0.711、0.795。見圖1。

圖1 術后血清ps-Tg水平預測DTC患者頸部淋巴結復發轉移的ROC曲線

3 討 論

DTC最理想的治療方式是及時手術切除腫瘤，該腫瘤“惰性較大”，治療后患者生存時間較其他惡性腫瘤患者明顯延長，但仍有部分患者術后出現復發轉移，流行病學調查[6-8]顯示DTC患者術后10年的復發轉移率為15%～25%。因此，對DTC患者術后進行長期隨訪并早期發現復發轉移十分必要。研究[9]指出, DTC患者術后復發轉移可能是一個多因素參與的過程，目前尚未明確與其復發轉移直接相關的監測指標，這可能是患者復發轉移無法被及時發現、貽誤二次治療時機的重要原因之一。關于ps-Tg與DTC療效關系的研究臨床已有報道，如劉欣迪等[10]指出甲狀腺乳頭狀癌患者首次131Ⅰ治療前刺激性甲狀腺球蛋白與促甲狀腺激素比值(ps-Tg/TSH)低水平提示治療效果較好，武標等[11]認為甲狀腺乳頭狀癌131Ⅰ治療后ps-Tg水平對臨床療效具有一定評估價值。在ps-Tg預測DTC復發轉移方面, ZANELLA A等[12]指出術后ps-Tg水平是兒童和青少年DTC的重要預后因素之一，在預測年輕DTC患者的持續性疾病風險方面顯示出很高的準確性。近年關于ps-Tg與131Ⅰ治療后疾病狀態及預后的關系備受關注，但仍缺乏ps-Tg監測DTC患者術后病情變化的具體推薦值。本研究以此為切入點，探討了DTC患者術后、131Ⅰ治療前血清ps-Tg水平對患者具體病情的評估及預后的預測作用。

本研究發現，腫瘤位置、腫瘤最大直徑、病灶數量、腫物與甲狀腺被膜的關系、腫物內部及周邊血流均與DTC患者術后血清ps-Tg水平關系密切，其中腫瘤位置近背側、腫瘤最大直徑≥1 cm、多病灶、腫物與甲狀腺被膜邊界欠清晰或不清晰、腫物內部及周邊血流豐富或較豐富者的血清ps-Tg水平較高。上述病理特征已在既往研究[13-14]中被證實與DTC患者病情、預后等直接相關，故推測術后血清ps-Tg水平也與DTC患者的病情、預后存在緊密聯系。本研究將包括術后血清ps-Tg水平在內的指標納入DTC患者術后復發轉移Cox分析中，發現除上述已知臨床病理特征外，術后血清ps-Tg水平較高也是DTC患者術后復發轉移的獨立危險因素。在手術殘余甲狀腺組織體積相似的情況下，不少研究[15-16]指出術后ps-Tg水平可客觀反映復發轉移甲狀腺癌病灶的存在，癌細胞迅速分泌ps-Tg并使其在循環血中的分布水平出現波動，故在DTC復發轉移早期即已存在血清ps-Tg水平的明顯改變。

鑒于術后ps-Tg水平異常升高與DTC患者復發轉移間存在緊密聯系，若該指標能早期篩查復發轉移高危人群并用于后續131Ⅰ治療的指導，則可能在降低DTC復發轉移率和優化患者生存結局方面發揮重要作用。本研究ROC曲線分析顯示，術后血清ps-Tg水平對DTC患者遠期復發轉移具有早期預測價值，其預測臨界值為13.60 ng/mL, 靈敏度、特異度分別達0.711、0.795, 基本明確術后ps-Tg水平可用于后續臨床DTC復發轉移的監測，在既往研究基礎上進一步深入挖掘并為后續臨床實踐提供了參考。

綜上所述, DTC患者術后131Ⅰ治療前的血清ps-Tg水平與臨床病理特征密切相關，且對遠期復發轉移具有早期預測價值，可能是DTC患者病情監測、治療方案制定等的可靠參考指標之一，有望在后續DTC患者治療預后優化方面發揮積極作用。