極低/超低出生體重早產兒代謝性骨病危險因素的全國多中心調查

賀曉日 梁燦 俞元強 吳佩家 陳湘紅 陳玉君 劉翠青 歐陽向東單若冰 潘維偉 常艷美 王丹 鐘曉云0 羅開菊 楊勇暉董青藝 胡勁濤 賀鳴鳳 童笑梅 陳平洋

（1.中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心新生兒專科，湖南長沙 410011；2.中南大學湘雅醫學院，湖南長沙 410013；3.株洲市婦幼保健院兒科，湖南株洲 412000；4.廣西醫科大學第一附屬醫院兒科，廣西南寧 530021；5.河北省兒童醫院新生兒科，河北石家莊 050031；6.郴州市第一人民醫院兒科，湖南郴州 423000；7.青島市婦女兒童醫院新生兒科，山東青島 266011；8.北京大學第三醫院兒科，北京 100083；9.天津市兒童醫院新生兒科，天津 300074；10.重慶市婦幼保健院兒科，重慶 400012）

全世界每年約有1 500萬早產兒出生，隨著圍生期醫學及新生兒重癥診療技術的迅速發展，早產兒尤其是極低/超低出生體重（very/extremely low birth weight，VLBW/ELBW）兒成活率逐年上升，影響早產兒生存質量的相關并發癥也越來越受到關注，早產兒代謝性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）便是其中之一。MBDP以骨樣組織和骨礦物質含量（bone mineral content，BMC）減少為特征，可能出現鈣磷代謝生化改變，同時受到營養和生物力學等因素的影響，是一個多因素綜合作用的全身性疾病。MBDP對嬰兒的骨健康有不良影響，早期影響呼吸系統，引起呼吸困難或肺的順應性過高導致撤機困難或延遲［1］，這些嬰兒更容易發生骨折；遠期可表現為身材矮小、體重輕、較低的骨密度及BMC等，還可能是造成其晚年易發生骨質疏松癥的重要原因之一［2-3］。MBDP的發病具有隱匿性，早期很少出現特征性癥狀或體征［4］。美國一項調查顯示，86%的新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）對具有患病高風險的早產兒均進行MBDP常規篩查，以期在早期發現早產兒骨發育的異常，采取合適的干預措施，但由于缺乏專家共識，臨床實踐缺乏同質性，大多醫師憑個人臨床經驗進行相關決策［5］。目前中國關于MBDP診療尚無統一標準，MBDP的篩查方法亦存在爭議。因此，中國醫師協會兒童健康專業委員會新生兒營養與健康管理專家委員會牽頭組織華中、華北、華東、華南及西南地區9家三級甲等綜合性醫院、婦幼保健院及兒童醫院針對2013年9月1日至2016年8月31日3年間VLBW/ELBW早產兒診治現狀和MBDP發病情況進行回顧性調查，旨在了解中國VLBW/ELBW早產兒診治情況并對MBDP的危險因素進行分析，以指導MBDP的篩查與防治，為降低VLBW/ELBW早產兒MBDP發生率，改善其生存質量提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性調查2013年9月1日至2016年8月31日參與本研究的各協作醫院收住院的VLBW/ELBW早產兒資料，包括位于中國華北地區的河北省兒童醫院、北京大學第三醫院、天津市兒童醫院，位于華東地區的青島市婦女兒童醫院，位于華中地區的中南大學湘雅二醫院、株洲市婦幼保健院、郴州市第一人民醫院，位于華南地區的廣西醫科大學第一附屬醫院，位于西南地區的重慶市婦幼保健院共9家三級甲等綜合性醫院、婦幼保健院及兒童醫院。納入標準：（1）出生后24 h內入院的VLBW/ELBW早產兒，出生體重＜1 500 g；（2）住院時間＞2周；（3）出院時患兒疾病治愈或好轉。排除標準：（1）患先天性遺傳代謝性疾病、消化道畸形、重度窒息患兒；（2）孕母患有遺傳代謝性疾病。參與調查的新生兒總數61 786例，其中早產兒9 413例，符合納入及排除標準的VLBW/ELBW早產兒504例，其中診斷為MBDP 108例，非MBDP 396例，收集MBDP患兒及非MBDP患兒的資料行組間比較。該研究已獲得中南大學湘雅二醫院醫學倫理委員會批準［（2015）倫審（科）第（25）號］。

1.2 方法

填寫回顧性調查表，收集VLBW/ELBW早產兒及其母親的住院病歷信息，包括VLBW/ELBW早產兒基本資料、圍生期資料及家族史，主要臨床表現，骨密度、骨骼X線檢查結果，營養攝入及生長發育情況，主要疾病及治療等。調查表在湖南省長沙市召開的中國新生兒營養與健康管理專家委員會全體委員會議上討論制定并修訂后呈遞給參與本研究的各協作醫院相關聯系人。

MBDP診斷標準：符合以下標準中（1）伴或不伴 （2）（3） 者即可診斷［6］：（1） 實驗室檢查：血磷降低（＜1.8 mmol/L），和/或血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 增高 （＞500 IU/L）。（2）骨骼X線表現：廣泛性骨量減少，骨質變薄，骨密度降低，肋骨軟化，長骨骨質疏松，骨折或伴有典型佝僂病變化（骨骺端鈣化帶消失，呈杯口狀、毛刷狀改變，骨骺軟骨盤增寬＞2 mm，可有骨干彎曲畸形或青枝骨折）。（3）臨床表現：佝僂病相關表現如煩躁哭鬧、多汗、搖頭、夜驚，方顱、枕禿、前囟晚閉、顱骨軟化、串珠肋等，骨折，呼吸困難、呼吸機依賴，生長緩慢，肌肉松弛、肌張力降低等。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析，正態分布計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用例數或百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；危險因素采用多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VLBW/ELBW早產兒發生率

各協作醫院有效統計出產科共分娩61 786例新生兒，其中早產兒9 413例，早產兒所占比例為15.23%。VLBW早產兒發生率為2.75%（1 697例），ELBW早產兒發生率為0.36%（224例）。符合納入及排除標準的VLBW/ELBW早產兒504例，平均胎齡為（30.5±2.2）周，男女比例為1.09∶1。

2.2 兩組早產兒一般情況

根據MBDP診斷標準（所有患兒均未收集到骨骼X線資料），504例VLBW/ELBW早產兒中，108例診斷為MBDP（21.4%）。VLBW早產兒（n=452）中88例（19.5%）發生MBDP，ELBW早產兒（n=52）中20例（38.5%）發生MBDP。胎齡＜32周的極早產兒（n=314）與胎齡＜28周的超早產兒（n=44）MBDP發生率分別為21.7%（68例）、45.5%（20例）。比較MBDP及非MBDP組一般情況，顯示MBDP組胎齡、出生體重均小于非MBDP組，住院時間更長，出院時宮外發育遲緩（extrauterine growth restriction，EUGR）發生率更高（P＜0.05）。MBDP組第3、4周血ALP水平均高于非MBDP組（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組母親孕期情況

比較兩組孕母年齡、分娩方式、胎數，妊娠高血壓、妊娠糖尿病、甲狀腺疾病發生率，以及產前激素、硫酸鎂、利尿劑、抗生素等使用情況，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4 兩組早產兒住院期間疾病情況

比較MBDP與非MBDP組住院期間罹患呼吸衰竭、肺炎、持續性肺動脈高壓、先天性心臟病、壞死性小腸結腸炎、支氣管肺發育不良、膽汁淤積發生率，差異均無統計學意義（P＞0.05）。MBDP組新生兒呼吸窘迫綜合征、敗血癥、貧血、低鈣血癥、早產兒視網膜病變發生率較非MBDP組高（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組早產兒營養支持情況

兩組患兒喂養方式、腸外營養開始時間構成比，以及住院期間恢復出生體重時間、住院期間平均體重增長比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。MBDP組較非MBDP組平均加奶速度更慢、達全腸內喂養日齡更大（P＜0.05）。比較兩組腸外營養使用情況，MBDP組較非MBDP組腸外營養使用時間更長，腸外營養使用時間＞2周的患兒MBDP發生率更高（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組早產兒一般情況比較

表2 兩組母親孕期情況比較

表3 兩組早產兒住院期間疾病情況比較［%（n/N）或例（%）］

表4 兩組早產兒營養支持情況比較

2.6 兩組住院期間其他治療情況

MBDP組患兒枸櫞酸咖啡因使用比例高于非MBDP組，促紅細胞生成素使用比例低于非MBDP組（P＜0.05）；MBDP與非MBDP組患兒維生素D使用劑量及使用情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組間利尿劑、益生菌、鈣劑、糖皮質激素、氨茶堿使用率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組新生兒撫觸治療時間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.7 MBDP影響因素分析

將兩組間比較差異有統計學意義的項目納入logistic多因素逐步回歸模型進行分析，結果顯示胎齡＜32周、低鈣血癥、出院時發生EUGR、敗血癥是導致MBDP發生的危險因素（P＜0.05）。見表6。

表5 兩組住院期間其他治療情況比較

表6 MBDP影響因素的logistic回歸分析

3 討論

2012年全球早產兒發生率統計調查報告顯示，全世界新生兒早產率為11.1%，中國每年早產兒數量占全球的12.5%，約150萬，發生率為7.1%［7-8］。我國2002、2005、2010年新生兒調查報告中早產兒占比分別為7.8%，8.1%，9.9%，呈現出逐年上升的趨勢，而VLBW/ELBW早產兒發生率呈下降趨勢［9-11］。本次全國多中心回顧性調查的早產兒發生率為15.23%，與這3次大規模調查數據比較有顯著提高，提示早產及其相關并發癥已成為圍生醫學及新生兒醫學必須高度關注的公共衛生問題。VLBW/ELBW早產兒發生率分別為2.75%、0.36%，較前降低，可能與孕期保健、定期產檢日漸受到重視，產科對難以避免的早產及時干預、保胎治療延長孕期有關。

早在1987年的一項研究表明ELBW早產兒MBDP發病率約為50%［4］。2013年美國一項住院患兒調查顯示，30.9%的ELBW早產兒存在MBDP的影像學證據，其中33.8%發生了自發性骨折［12］。近年來，國際上報道的MBDP發病率在VLBW和ELBW早產兒中仍可高達32%和54%［13］。本次全國多中心調查顯示，MBDP患兒在出生體重小于1 500 g的早產兒中占21.4%，其在VLBW和ELBW早產兒中各占19.5%和38.5%，與國際報道發病率相近。MBDP發病率的差異可能與近年早產兒護理水平的提升和早期積極的腸內外營養支持，如補充母乳強化劑、額外強化鈣磷及維生素D的早產兒配方奶有關［14］。

MBDP的發生以BMC減少為特征，由早產所致胎兒在宮內骨骼礦化不足、出生后骨骼重吸收增加所引起［4］。MBDP的診斷方法目前仍無統一標準。美國和英國的NICU會針對MBDP高危因素進行常規篩查，而診斷主要基于ALP和血磷水平［15］。有研究表明，雖然血磷水平與骨密度有關，但其特異度較高，敏感度較低［6］。甲狀旁腺激素可動員骨骼中的鈣磷并促進尿磷排泄以調節新生兒體內血鈣和血磷水平的穩態，使血ALP水平升高［4］。因而，有研究認為相比于ALP和血磷，甲狀旁腺激素可作為MBDP早期篩查更敏感的指標［16］。另外，雙能X線吸收法是成人中測量骨密度的金標準，在極早產兒和ELBW早產兒中也得到驗證，與血磷和ALP水平有較大的關聯，但由于操作不便未得到推廣［17］。本研究中骨骼X線資料欠缺且部分醫院血磷及ALP資料不全，說明我國的NICU對新生兒骨健康狀況的關注度仍有待提高。此外，基于ALP、血磷水平篩查MBDP病例，結果顯示MBDP組與非MBDP組第3周、第4周的血磷比較差異無統計學意義，而MBDP組患兒第3、4周ALP值均高于非MBDP組患兒，與血磷的敏感度不高但特異度高有關。

本研究顯示，胎齡是MBDP發生的獨立危險因素。胎兒近80%的骨礦物質沉積發生在孕晚期，而早產兒在生后很難維持相應充足的鈣磷補充［4］。生后2～3周開始，由于鈣磷礦物質貯備不足、早產出生后胃腸道功能差、喂養不耐受、長期腸外營養、多種合并癥等，均易導致MBDP的發生［12，18］。2020年發表的一項西班牙的研究顯示出生體重是MBDP發生的唯一獨立危險因素，其也是MBDP篩查高危兒的獨立危險因素［19］。國內有研究收集2011～2015年238例早產兒，其中MBDP早產兒16例的臨床資料，顯示胎齡小于30周是MBDP的獨立危險因素［20］。本研究中MBDP組胎齡和出生體重均與非MBDP組存在統計學差異，且胎齡小于32周是MBDP的獨立危險因素，而小于胎齡兒與MBDP無關。建議對胎齡小于32周的早產兒進行MBDP篩查。

本次調查中涉及的相關母孕期情況分析，未發現對早產兒MBDP的發生存在高危風險，可能與母孕期資料收集不完整相關。產前感染、絨毛膜羊膜炎和MBDP的關系還有待進一步證實［12，19，21］。胎盤功能障礙、母親維生素D受體和雌激素基因多態性可能是MBDP的高危因素［21］。

VLBW/ELBW早產兒由于各器官發育不成熟，生后早期可發生多種并發癥，可能和MBDP的發生有關。支氣管肺發育不良和膽汁淤積是VLBW/ELBW早產兒的常見并發癥，有研究提示存在這些并發癥者MBDP發生率更高［18］。Jensen等［18］證實生后生長受限、壞死性小腸結腸炎和培養陽性敗血癥與嚴重MBDP的發生相關。本研究發現新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒敗血癥、貧血、低鈣血癥、早產兒視網膜病變與MBDP發生相關，進一步的logistic回歸分析結果顯示低鈣血癥、敗血癥是MBDP發生的獨立危險因素，可能與鈣磷補充不足有關。此外，敗血癥的治療也會延長腸外營養使用時間［18］，增加MBDP風險。

營養支持策略對MBDP的發生有重要影響。由于胃腸道發育不成熟及相關并發癥，如壞死性小腸結腸炎等，VLBW/ELBW早產兒需要腸內與腸外營養支持相結合，以保障提供早產兒的營養需求。喂養方式對早產兒出生后骨礦化速度有很大影響，有研究表明胎盤提供給胎兒的鈣磷量是同胎齡早產兒母親乳汁的3倍［22］，使用未強化的完全母乳喂養的新生兒比接受特殊配方或礦物質補充的新生兒血磷水平更低［21］。早產兒喂養方式應首選母乳+強化劑喂養，無母乳或母乳不足的情況下可選擇早產兒配方奶，不建議標準配方奶喂養。本研究結果也表明，與非MBDP組比較，MBDP組腸外營養時間大于2周比例高、加奶速度慢。更優化的腸外營養方案、減少全腸外營養時間是預防MBDP的重要策略之一［18］。腸外營養磷補充需適量，以免引起更嚴重的低鈣血癥，從而產生繼發性甲狀旁腺功能亢進，加重骨骼重吸收［4］。且有研究發現，早期過高的鈣磷補充可能并不利于骨骼礦化［23］。腸外營養中鈣與磷酸鹽可生成沉淀，不利于其在體內的吸收，故在補充鈣磷時，也需避免同時應用［4］。

VLBW/ELBW早產兒住院期間需要使用多種藥物干預，這些藥物可導致不同程度鈣磷代謝紊亂和骨礦物質的丟失。Orth等［24］報道利尿劑使用的累積劑量與MBDP的發生有相關性。糖皮質激素會導致成骨細胞和骨細胞凋亡并抑制新骨形成，孕期、生后使用糖皮質激素會導致成骨減少［25］。咖啡因可通過增強破骨作用及其鈣尿效應降低骨密度。Ali等［26］報道胎齡＜31周、出生體重＜1 500 g的早產兒有51%出現骨量減少，8%發生自發性骨折，咖啡因的累積劑量和持續使用時間與早產兒的骨量減少有相關性。本研究中MBDP組生后咖啡因和促紅細胞生成素的使用率與非MBDP組相比差異有統計學意義。促紅細胞生成素可能有利于成骨細胞增殖，但具體機制還有待進一步研究。維生素D可促進腸道及腎小管對鈣、磷吸收，補充維生素D可以改善MBDP早產兒的血生化指標如血磷和ALP［27］。全國佝僂病防治科研協作組［28］、美國兒科學會［29］、歐洲兒科胃腸病學、國際肝病和營養學會指南［30］都建議早產兒應補充維生素D。但早產兒中補充維生素D是否真正有利于鈣磷吸收仍不清楚［4］。多數存在MBDP的早產兒可能維生素D并不缺乏［31］。本研究將VLBW/ELBW早產兒補充維生素D劑量分為≥800 IU/d和＜800 IU/d來比較，MBDP與非MBDP組間差異亦無統計學意義。基于維生素D對骨骼發育的益處，仍建議早產兒補充維生素D以維持其濃度在50 nmol/L以上［29］。Schulzke等［32］對MBDP高危兒進行物理治療作了系統綜述發現，現有證據并不支持在早產兒中常規進行物理治療。本次調查結果顯示MBDP組新生兒撫觸治療時間與非MBDP組比較差異無統計學意義。盡管新生兒撫觸可能存在短期內促進體重增長和骨骼礦化的益處，但仍不建議將其作為MBDP的常規治療策略。

目前我國新生兒科醫師對MBDP的防治意識較為薄弱，在MBDP的篩查方法上仍未形成廣泛共識。本研究通過對全國多中心MBDP危險因素的深入調查，有利于加強圍生期保健，優化營養策略，從而改善VLBW/ELBW早產兒的近遠期臨床結局。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。