早產兒有創機械通氣初次撤機失敗相關危險因素分析

劉笑藝 童笑梅

（北京大學第三醫院新生兒科，北京 100191）

有創機械通氣是新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）常用的生命支持技術。但長時間氣管插管會增加早產兒繼發呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的機會［1-2］，盡早成功撤離呼吸機是早產兒呼吸管理的目標。撤機后部分患兒會因各種原因出現呼吸困難加重，需要重新氣管插管行有創機械通氣。既往研究表明22%～28%的早產兒會面臨撤機失敗的問題［3］，反復氣管插管會導致呼吸道創傷、心動過緩、高碳酸血癥及腦血流和氧合改變［4］，導致更多不良結局，如何采取措施降低撤機失敗率應作為NICU關注的焦點。目前國外研究顯示撤機失敗與胎齡小、出生體重低、撤機前吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）較高、撤機前動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）較高、撤機前平均氣道壓（mean airway pressure，MAP） 較高等有關［2，5-6］，但我國早產兒有創機械通氣撤機前后呼吸管理及撤機失敗現狀的報道較少，近5年來僅2020年復旦大學附屬兒科醫院1項回顧性研究顯示，胎齡越小，氣管插管拔管失敗率越高［7］，目前尚無基于循證的預測撤機失敗的方法。本研究通過回顧總結北京大學第三醫院兒科NICU住院的有創機械通氣的早產兒資料，了解其初次撤機失敗的發生率，探討早產兒有創機械通氣初次撤機失敗的相關危險因素，為預防早產兒機械通氣撤機失敗、提高呼吸機治療成功率提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月1日至2019年12月31日北京大學第三醫院兒科NICU收治的生后72 h內行有創機械通氣的早產兒（胎齡＜37周）為研究對象。符合下列標準之一給予氣管插管：（1）頻繁的呼吸暫停，經咖啡因或持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）干預無效；（2）FiO2＞0.6～0.7，動脈血氧分壓＜50～60 mm Hg或經皮血氧飽和度＜85%（紫紺型先天性心臟病除外）；（3）PaCO2＞60～65 mm Hg，伴持續性酸中毒 （pH＜7.20）［8］。排除標準：（1）撤機前死亡或放棄治療自動出院；（2）患有復雜先天性心臟病、嚴重先天畸形、遺傳代謝病；（3）因外科疾病轉外院治療；（4）未達撤機指征但患兒家屬拒絕繼續機械通氣；（5）臨床資料缺失。本研究經北京大學第三醫院倫理委員會批準（118-01）。

1.2 研究分組

所有納入研究的患兒根據初次撤機后72 h內是否需要再次有創機械通氣，分為撤機成功組和撤機失敗組［2，9］。撤機標準：（1） 患兒生命體征穩定；（2）呼吸機參數：FiO2≤30%，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP） ≤6 cm H2O，MAP≤8 cm H2O；（3） 撤機前4 h血氣分析：PaCO2＜50 mm Hg，pH≥7.3［8，10］。再插管指征：出現下列情況≥1項時考慮重新插管：（1）近4 h內需要進行面罩通氣的呼吸暫停或心動過緩（心率＜100次/min持續10 s以上）發作≥2次；（2）FiO2比撤機前基線水平升高＞20%或FiO2＞50%；（3）PaCO2較撤機前基線＞15 mm Hg或PaCO2＞60 mm Hg［10-12］。

1.3 臨床資料收集

收集所有研究對象的臨床資料，包括：（1）早產兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、雙胎；（2）圍生期情況：母親患妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產前應用足量地塞米松、剖宮產、產房內插管、Apgar評分；（3）初次撤機前的情況：肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）、血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力農、腎上腺素、去甲腎上腺素、西地那非等）、咖啡因、糖皮質激素（撤機前30 min靜脈滴注地塞米松0.5 mg/kg）的使用情況，有創機械通氣時間，初次撤機時日齡，動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）等；（4）初次撤機前后呼吸機模式及參數；（5）預后結局指標及并發癥。

1.4 觀察結局及相關診斷與定義

主要結局指標：（1）撤機前死亡或放棄治療：包括死亡患兒和放棄治療非計劃出院患兒；（2）中-重度BPD：根據2001年美國國立兒童健康和人類發展研究所制定的標準［13］。

次要結局指標：（1）VAP：有創機械通氣48 h后發生的肺炎［14］；（2）氣胸：以胸部影像學為依據；（3）出院前診斷早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）：以眼科會診意見為依據，診斷標準參照《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》［15］；（4）壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）：診斷和分期標準參照第5版《實用新生兒學》［16］；（5）敗血癥：診斷標準參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年 版） 》［17］；（6） 腦 室 內 出 血 （intraventricular hemorrhage，IVH）：以頭顱超聲影像為依據，根據Papile分級法診斷［18］；（7） 腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：以頭顱超聲影像為依據，頭顱超聲根據《新生兒顱腦超聲診斷學》［19］診斷；（8）吸氧天數；（9）住院時間。

1.5 統計學分析

應用SPSS 27.0統計軟件對數據進行分析。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2、連續校正χ2或Fisher確切概率法檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2015年1月1日至2019年12月31日共收治生后72 h內有創機械通氣的早產兒403例，其中初次撤機前死亡或放棄治療的患兒74例，復雜先天性心臟病、嚴重先天畸形的患兒20例，因外科疾病轉院治療的患兒25例，臨床資料丟失的患兒2例，最終282例患兒納入研究。其中初次撤機成功239例，撤機失敗43例，撤機失敗率為15.2%。納入的患兒中位胎齡為29.7（28.0，31.7）周，中位出生體重為1 240（1 000，1 623）g，男性156例（55.3%）。

2.2 撤機失敗的單因素分析

撤機失敗組胎齡、出生體重均低于撤機成功組，撤機失敗組產房內插管比例、PDA（≥2.5 mm）的比例高于撤機成功組，差異均有統計學意義.（P＜0.05）；兩組間性別、SGA、母孕期因素、Apgar評分、撤機前應用糖皮質激素、撤機前有創機械通氣時間等差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 撤機失敗組與撤機成功組早產兒臨床資料比較

2.3 撤機失敗的多因素logistic回歸分析

單因素統計分析中P＜0.1的因素，即胎齡、出生體重、產房內插管、剖宮產、應用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm），納入多因素logistic回歸分析。結果顯示，應用≥2種血管活性藥物（OR=2.48，95%CI：1.22～5.03，P＜0.05）、PDA（≥2.5 mm）（OR=4.54，95%CI：2.02～10.24，P＜0.05）是初次撤機失敗的危險因素（表2）。

表2 撤機失敗的多因素logistic回歸分析

2.4 撤機失敗與撤機成功患兒結局指標分析

單因素分析結果顯示，撤機失敗組VAP、中-重度BPD、敗血癥發生率高于撤機成功組，撤機失敗組的吸氧時間、住院時間長于撤機成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）。撤機失敗組患兒死亡或放棄治療、IVH、PVL、出院前診斷ROP的發生率較撤機成功組高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 撤機失敗組與撤機成功組早產兒預后比較

3 討論

早產兒肺發育不成熟、由于各種原因在生后不能建立正常的呼吸或者呼吸循環轉換障礙，常常需要有創機械通氣輔助呼吸，但長時間有創機械通氣會導致肺損傷，增加VAP、BPD及敗血癥的風險［2，20］，需選擇適宜的時機拔管撤機改為無創通氣，但在臨床中常常會面臨撤機失敗的情況。研究顯示，早產兒撤機失敗率為17%～19%，極早產兒撤機失敗率高達32%～50%［5］，本研究中早產兒72 h內撤機失敗率為15.2%，由于不同機構對撤機失敗的定義存在差異，但早產兒撤機失敗率仍高于足月兒和成人［21］，預防早產兒撤機失敗是NICU質量改進的重點目標［22］，需探討早產兒撤機失敗的相關危險因素及預防措施，以降低早產兒撤機失敗率。

我們將撤機失敗定義為撤機后72 h內需要重新氣管插管有創機械通氣。關于撤機失敗的觀察時間窗目前未達一致且跨度較大［6］，本研究中撤機后24 h內再插管的比例最高（50.0%），隨時間延長再插管的比例逐漸下降，本研究中未觀察到明顯平臺期，撤機后7 d內再插管的早產兒中82.7%（43/52）發生在撤機后72 h內。因此本研究將早產兒撤機失敗的觀察時間窗限定在撤機后72 h，能觀察到大多數撤機失敗的信息，又避免其他混雜因素的干擾。

本研究結果顯示撤機前應用≥2種血管活性藥物、PDA（≥2.5 mm）為撤機失敗的危險因素。2017年沙特一項極低出生體重兒回顧性研究也得出生后3 d內使用≥2種血管活性藥物是撤機失敗預測指標之一［4］。新生兒生后早期要經歷呼吸循環轉換的過程，生后呼吸建立，肺循環阻力下降，從右心經肺動脈流入肺的血液增多，保持足夠的右心室輸出量對氧合至關重要［23］。早產兒生后早期心肺狀況不穩定，其特征是肺部不成熟、呼吸驅動力弱和血液動力學不穩定，表現為低氧血癥、低血壓［22］；已有研究證實，需要正性肌力藥物支持的早產兒在生后第1天右心室輸出量顯著小于血壓正常的早產兒［24-25］。右心輸出量減少則易發生低氧血癥，導致生命初期更加依賴機械通氣。在既往研究中尚未提及PDA與撤機失敗的關系，本研究中發現撤機失敗組在撤機時PDA（≥2.5 mm）比例高于撤機成功組，但差異無統計學意義，多因素logistic回歸分析顯示PDA（≥2.5 mm）與撤機失敗顯著相關。由于DA開放引起肺出血是撤機后再次插管的一個重要原因，本研究中由于肺出血再次氣管插管的患兒占16.3%（7/43），因此在臨床撤機前應重視DA的大小及有無血流動力學意義，必要時給予臨床干預。本研究中兩組初次撤機前有創機械通氣時間（72 h vs 70 h）差異無統計學意義，根據本研究結論仍支持適宜條件下早期撤機［7，23，26］。

在預防撤機失敗的通氣策略上，本研究中兩組撤機前有創呼吸機模式為同步間歇指令通氣或高頻振蕩通氣（high-frequency oscillation ventilation，HFOV）對撤機結局無影響。2021年何明嫄等［27］納入NICU中首選HFOV治療呼吸窘迫綜合征的早產兒101例，HFOV直接撤機組（n=50）與HFOV轉為同步間歇指令通氣撤機組（n=51）撤機失敗率（8%vs 14%）差異無統計學意義。因此撤機前呼吸機模式與撤機結局無關。我們的數據分析顯示兩組間在撤機前應用糖皮質激素、咖啡因、撤機前后呼吸機設置大致相當。這些結果反映了我們在早產兒呼吸管理方面的認識一致。在其他研究中，這些參數變化很大［2，5］，可能反映了不同醫療中心的特點及經驗水平。

本研究作為回顧性病例-對照研究，存在一些局限性：（1）本研究納入的人群為早產兒，不同胎齡新生兒生理特點存在差異，應進行更加細致的分層研究，以制定不同標準的撤機失敗觀察時間窗；（2）本研究未對撤機前pH、PaCO2、FiO2進行比較，今后需完善相應試驗指標來獲得撤機前pH、PaCO2、FiO2的截斷值來預測成功撤機；（3）本研究只關注了首次撤機失敗，但在臨床實際中，有一部分患兒會經歷反復多次氣管插管，會有更多影響因素，需分層設計研究；（4）本研究為單中心研究，不同醫療中心對早產兒呼吸管理上存在差異，因此可能存在研究對象的選擇偏倚。雖然本研究存在上述局限性，但依然可為臨床決策和撤機失敗的早期預測提供依據。

綜上，早產兒撤機失敗率較高，可能與呼吸循環不穩定有關，撤機失敗可能增加早產兒不良結局的風險。如何降低撤機失敗率、減少因撤機失敗帶來的不良預后等問題，值得進一步大樣本研究。