24例兒童高危神經母細胞瘤調強適形放療的近期療效分析

湯止戈 陳可可 鄧坦 雷勝飛 賀湘玲

（湖南師范大學第一附屬醫院/湖南省人民醫院1.兒童醫學中心血液腫瘤科；2.腫瘤科，湖南長沙 410005）

兒童神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）占兒童惡性腫瘤的6%～10%，是目前嬰幼兒時期最常見的惡性顱外實體腫瘤，其導致的病死率占兒童惡性腫瘤的15%［1］。NB的特點表現為起病隱匿、惡性度高、病情進展迅速、早期即容易發生遠處轉移。大部分患兒確診時已屬于晚期，遠期預后差。即使在某些發達國家，晚期患兒的長期生存率不超過50%。近年來，多學科聯合治療（multidisciplinary team，MDT）在兒童實體腫瘤治療中被廣泛推廣。其中放射治療（簡稱放療）是目前我國提高高危NB生存率的突破口之一。高危組鞏固治療階段，手術、術后化療或自體干細胞移植后使用放療已被證實可以降低局部復發率［2］。近些年，放療技術突飛猛進，調強適形放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）、三維適形放療、影像指引放療等精準放療技術逐漸應用于臨床［3］。精準放療要求精確的定位、計劃設計、劑量計算、精準執行，它包括三維圖像處理技術、高精度的劑量計算算法、尖端的直線加速器系列技術等［4］。該技術不但具有高精準性，能有效保護周圍組織器官，同時還能提高局控率從而提高生存率。國內外已有大量數據證實了IMRT的可靠性［5］。并且IMRT在腎臟保護方面的劑量優勢［6］，使得其更加適用于以腹膜后原發為主的兒童NB。

本研究分析湖南省人民醫院兒童血液腫瘤科從2018年4月至2020年12月收治確診并完成IMRT的高危組NB患兒。對其臨床資料，包括實驗室檢查結果、放療劑量、鎮靜方式及固定方法等進行回顧性分析。對NB放療的臨床經驗進行總結，對精準放療的安全性、有效性進行評估，為進一步優化NB的診治，提高NB患兒的生存率提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年4月至2020年12月湖南省人民醫院兒童血液腫瘤科診斷為NB的高危患兒24例為研究對象，所有患兒年齡均小于14歲，均接受IMRT治療。NB的診斷標準參照《兒童神經母細胞瘤診療專家共識》［7］，危險度分層參照美國兒童腫瘤協作組危險度分組系統［8］。

1.2 資料收集

收集24例接受IMRT治療的NB高危患兒的臨床資料。其中包括年齡、性別、實驗室檢查結果、放療輻射范圍、放療次數、放療單次劑量，以及治療期間出現的不良反應及疾病轉歸等。本研究已征得家屬同意并獲得湖南省人民醫院醫學倫理委員會批準 ［（2018）科研倫審第（71）號］。

1.3 放射治療

（1）放療部位：所有患兒均進行了原發瘤灶放療。部分患兒同時進行了殘留區或轉移瘤灶區放療。

（2）放療時間：①自體造血干細胞移植術后第28～42天進行放療。②未進行干細胞移植的患兒于化療結束后第21～28天進行放療。

（3）放療范圍：根據電子計算機斷層掃描、核磁共振成像、正電子發射計算機斷層顯像進行靶區勾畫，本中心以原發腹腔NB為主，均為術后行放射治療，為保護正常組織，殘留病灶計劃靶區=臨床靶區［腫瘤靶區（手術后殘留病灶）+1～2 cm］+5 mm；原發病灶計劃靶區=臨床靶區［腫瘤靶區（誘導化療后，手術前的腫瘤區域）+1～2 cm］+5 mm。

（4）放療劑量：如患兒腫瘤完全切除，則放療劑量為21.6 Gy/12次；若術后有殘留，手術殘留區需另加量14.4 Gy/8次。

（5）放療不良反應評價：根據美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（CTCAE 5.0版）［9］，對不良事件強度進行分級。其中主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、重要器官的急慢性放射損傷等。

（6）放療鎮靜及心理支持：大年齡患兒通過溝通及心理支持完成放療。對于低齡及部分無法配合放療的患兒，首先規律放療時間，其次需剝奪睡眠，口服10%水合氯醛（0.3～0.5 mL/kg）、右美托咪定滴鼻（2μg/kg）或靜脈使用咪達唑侖（0.1～0.3 mg/kg）鎮靜完成治療。

1.4 隨訪

隨訪截至2020年12月28日或發生終點事件（死亡），多數患兒長期門診隨訪，少數患兒進行電話隨訪。隨訪內容為：患兒生存情況、不良反應及實驗室檢查結果。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料以例數或百分率（%）表示，Kaplan-Meier法進行生存分析。

2 結果

2.1 一般資料

24例接受放療的高危NB患兒放療類型均為IMRT，其中男14例，女10例；年齡39～114個月，平均年齡（65±23）個月，中位年齡59個月。原發瘤灶23例位于腹部，1例位于縱隔；初診時存在遠處淋巴結轉移20例，骨轉移2例（顱骨1例，股骨1例），肝臟轉移1例，骨髓轉移1例，肺部轉移1例。放療時患兒中位年齡41.5個月，6例（25%）患兒進行了殘留灶或轉移灶放療。

2.2 放療靶區

IMRT通過計算機優化采用多野等中心及逆向設計治療計劃，先將照射野變成多個子野，然后依靠多葉光柵等手段調節每個子野，使得靶區適形性更高，是3D適形放療的下一步發展。逆向計劃過程，首先確定靶區和周圍需要保護的器官的形狀、位置，需要給予的照射和限制劑量大小，確定所需要形成的三維劑量分布，從而確定合適的照射方式和計劃。圖1為某患兒放療計劃靶區圖，顯示IMRT與傳統放療計劃的軸向比較。右圖為IMRT計劃，相較于左圖傳統放療計劃，其在計劃靶區周圍具有較高的保形性，減少腎臟的照射，有效地保護了臟器。

2.3 放療完成情況及治療效果

24例接受IMRT的高危NB患兒，原發部位放療輻射劑量范圍為14.4～36.0 Gy，平均劑量為（22±3）Gy，每日劑量為1.8～2.0 Gy；總次數8～20次，平均次數11.9次；隨訪中位時間為13.5個月。至隨訪結束時，23例（96%）疾病穩定，1例死亡。分析死亡原因：患兒為Ⅳ期高危兒，NB原發部位為腹膜后腎上腺，且伴右側股骨為主的多發骨轉移；聯合化療及手術后對原發部位行IMRT治療，放療結束隨訪14個月后出現骨轉移灶復發，其原發部位未見腫瘤組織，家屬放棄治療后死亡。另18例患兒無事件生存，5例帶瘤生存，局部控制率為78%，具體生存曲線見圖2。

圖1 IMRT與傳統放療計劃比較 患兒女，3歲。左圖紅色區域為常規放療計劃靶區；右圖藍色區域為IMRT計劃靶區，右側腎臟及周圍正常組織得以保護。

圖2 24例NB高危患兒生存曲線圖

2.4 不良反應

24例高危NB患兒完成IMRT，放療過程中3例出現咳嗽，2例出現腹瀉，1例出現嘔吐。放療后2周，血肌酐范圍值為2.3～70.1μmol/L，平均值為（24±13）μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶范圍值為9.1～65.3 U/L，平均值為（29±14）U/L，均基本正常。根據CTCAE 5.0版評估，放療開始后1～2周出現骨髓抑制Ⅲ度10例，Ⅳ度2例；放療開始后3～4周出現骨髓抑制Ⅲ度4例，Ⅳ度1例，具體詳見表1。至隨訪結束，所有患兒未出現肝臟、腎臟等臟器功能損害。

表1 24例患兒放療后骨髓抑制情況 ［例（%）］

3 討論

NB發病率高，占兒童惡性腫瘤的8%～10%，僅次于急性淋巴細胞白血病及神經系統腫瘤。根據美國兒童腫瘤協作組統計，每年新發NB患兒超過650/1 000 000［10］，且因其異質性導致臨床癥狀與實際病情有明顯差異，所以起病較隱匿，絕大多數患兒診斷時已遠處轉移，屬于高危。NB病理類型主要為小圓細胞瘤，對放療敏感，放療能有效提高高危NB患兒的局部控制率［11］。我中心精準放療類型主要為IMRT，根據本組24例接受IMRT患兒數據分析，至隨訪結束，23例（96%）疾病穩定，與既往研究報道的局部控制率84%～100%相符，從而驗證IMRT對NB局部控制率的有效性［12］。

IMRT的短期不良反應包括惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎等。根據本中心研究表明，短期不良反應主要為骨髓抑制，一般在放療開始后1～2周出現，放療開始后3～4周逐漸恢復。通過血肌酐、丙氨酸氨基轉移酶等實驗室檢查，暫未發現有重要臟器功能損害，從而證實IMRT短期安全性是可靠的。根據Sidell等［13］學者建議，考慮到本中心隨訪中位時間為13.5個月，時間較短，因此無法從我們的數據中得出IMRT是否增加二次惡性腫瘤的風險，所以在兒童患者中運用IMRT治療時，必須謹慎考慮這一點。特別是對于擴展的放射治療領域，例如顱內或覆蓋區域，其中將包含大量正常組織。同時后續我們還需關注患兒骨骼生長、內分泌系統等。應用Kaplan-Meier法計算24例行IMRT患兒的生存率，證實IMRT能有效提高生存率，近期療效顯著。對于部分頭部轉移的NB患兒施行放療，使用螺旋斷層放療技術模式（Tomo therapy，TOMO）能更好地保護兒童腦部組織。TOMO是目前最先進的放療技術，它擁有腫瘤適形性更高，腫瘤劑量強度調節更加精確，腫瘤周圍正常組織劑量調節更細等特點，能更有效地保護兒童生長發育。但目前國內有TOMO兒童放療條件的醫院非常稀少，治療費用也十分高昂，無法大規模推廣應用。

目前NB患兒無法完成放療的主要原因是低齡兒童依從性低，所以放療前鎮靜是兒童放療成功的關鍵。有效、簡易的鎮靜方式，可以減少患兒的恐懼和痛苦，有助于放療的順利完成。本中心從2018年開始探索放療鎮靜的有效方法。目前主要通過兒童睡眠剝奪及包括水合氯醛、右美托咪定及咪達唑侖等鎮靜藥物單獨或聯合使用，可以達到滿意的鎮靜效果，且近遠期無不良反應。其中水合氯醛、咪達唑侖廣泛應用于臨床，而右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有給藥方式簡單，對腎、腦等重要器官不良反應輕微，且不抑制呼吸等優勢［14］。目前我中心共完成放療鎮靜280例次，主要通過兒童睡眠剝奪及多種途徑使用1種或多種鎮靜藥物順利完成放療。除藥物鎮靜方法，兒童放療全程的心理支持也十分重要。首先是放療需要單獨進行，放療前了解和熟悉放療環境能讓患兒放松心情，降低恐懼；其次通過言語鼓勵，創造臆想空間，獎勵機制等方法可進一步增加非鎮靜下患兒的放療成功率，最后是放療后對鎮靜蘇醒及非鎮靜患兒的心理支持［15］。結合頭頸肩面罩和熱塑體模的固定技術，可使患兒高效、安全地完成連續放療。

近年來，NB通過手術切除、聯合化療、放療、免疫治療等綜合治療的方式，生存率較前有了很大的提高，但總體生存率仍低于歐美國家的70%～78%［16］。所以精準放療是提高我國NB生存率的發展方向。最新研究也表明，將靶向治療藥物（包括小分子、放射線核素和免疫治療）整合到現代治療方案中是NB未來治療發展的方向，同時也有助于發現預測性的生物標志物。通過密切監測生物標志物，有望在未來為特定人群帶來更有效、不良反應更小的治療［17］。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。