3日齡男嬰呼吸困難合并內臟反位

林慧佳 羅芳 馬曉路

（1.浙江大學醫學院附屬兒童醫院新生兒重癥監護室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，浙江杭州 310052；2.浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科，浙江杭州 310003）

1 病例介紹

（1）病史：患兒男，生后3 d，因氣促2 d、發紺1 d入院。2 d前（生后1 d）在當地醫院母嬰同室發現呼吸稍增快，1 d前氣促明顯，無發熱，無少吃、少動，無咳嗽、抽搐等，轉入當地新生兒科治療氣促無改善，伴口周發紺，為進一步治療，轉入我院。患兒系第2胎第1產，胎齡39+5周，剖宮產出生，出生體重3 340 g，Apgar評分1 min 10分、5 min 10分，羊水清，臍帶、胎盤無異常。父親33歲，母親29歲，身體健康。母親孕期查B族鏈球菌陰性；母親既往胚胎停育1次，原因不詳。否認近親結婚，家族中無遺傳性疾病及其他重大疾病史。

（2） 入 院 體 檢 ：T 36.7℃ ，P 150次/min，R 78次/min，BP 71/37 mm Hg， 平 均 動 脈 壓46 mm Hg，鼻導管吸氧下SpO296%，反應可，哭聲響亮，輕度三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，心尖搏動最強點位于右側鎖骨中線第5肋間，心臟聽診右側胸腔明顯，心律齊，未聞及雜音，腹軟，肝肋下1 cm，脾肋下未及，腸鳴音3～5次/min，四肢肌張力正常，生理反射可引出，毛細血管再充盈時間2 s。

（3）輔助檢查：血常規示WBC 10.7×109/L（參考值：15.00×109/L～20.00×109/L），余正常。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）：23.36 mg/L（參考值：0～8 mg/L）。血氣分析示pH 7.229，PCO262.6 mm Hg，PO244.2 mm Hg。血培養、痰培養陰性。痰解脲脲原體、沙眼衣原體DNA陰性。胸腹X線片（入院第1天）示雙肺紋理增多，心尖偏右，胃泡影似位于右上腹，左上腹偏密實，肝影可能（圖1）。心臟超聲（入院第3天）示鏡像右位心，房間隔缺損。頭顱B超未見異常。腹部超聲示內臟反位，肝膽脾胰未見明顯異常；雙腎、輸尿管、雙側腎上腺未見明顯異常。胸部心臟大血管CT血管成像及氣道重建（入院第5天）示鏡像右位心伴內臟反位，房間隔缺損，右位主動脈弓（圖2）；雙肺透亮度不對稱，雙肺紋理增多，模糊，肺野內散在模糊片狀密度增高影，氣管及支氣管通暢。行床邊支氣管鏡（入院第6天，患兒生后9 d）檢查示經鼻進鏡順利，鼻腔可見大量膿性分泌物，喉、聲帶無異常，左右主支氣管開口及各分支開口通暢，黏膜略充血水腫，各管腔內可見較多膿性分泌物，予0.9%氯化鈉溶液灌洗，洗出黏液栓樣液體。入院第14天自動聽性腦干反應示雙耳通過測試。

圖1 患兒入院第1天胸腹X線片結果 雙肺紋理增多，心尖偏右（藍色箭頭所示），胃泡影位于右上腹（紅色箭頭所示），左上腹偏密實，考慮肝影（黑色箭頭所示）。

圖2 患兒入院第5天胸部心臟大血管CT血管造影及氣道重建結果 圖A、B示右位心、右位主動脈弓（箭頭所指為右位主動脈弓）。

2 診斷思維

患兒病例特點：（1）足月適于胎齡兒，急性起?。唬?）生后1 d即開始出現呼吸困難、發紺癥狀；（3）CRP輕度升高，胸片及胸部CT提示肺野片狀增高影，超聲提示鏡像右位心、內臟反位，支氣管鏡提示鼻腔大量膿性分泌物及氣管腔內較多膿性分泌物。家族史無特殊?；純簽樾律鷥浩诔霈F的呼吸困難，結合病例特點，主要從3個方面考慮：（1）中樞神經系統疾?。涸摶純撼錾鷷r無窒息史，無神經系統癥狀，頭顱B超未見異常，無缺氧、顱內出血等神經系統疾病，故不支持神經系統疾病影響呼吸中樞功能，引起呼吸癥狀。（2）循環系統疾病：新生兒嚴重的先天性或后天性心臟病、持續肺動脈高壓等常伴有心力衰竭，引起肺淤血、肺順應性下降，出現換氣功能障礙，從而導致呼吸困難。該患兒雖然心臟超聲提示鏡像右位心，但無并發先天性心臟病、心功能異常、肺動脈高壓等。另外，新生兒紅細胞增多癥或貧血可因缺氧引起呼吸困難，但該患兒血紅蛋白正常，不支持紅細胞增多癥或貧血。（3）呼吸系統疾病：新生兒期出現呼吸困難最常見為新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺、吸入性肺炎、感染性肺炎。該患兒發生呼吸困難并非生后6～12 h，胸片無細網狀顆粒影、肺透亮度減低、支氣管充氣征等，故不支持新生兒呼吸窘迫綜合征；患兒呼吸困難并非一過性、自限性，胸片也無葉間積液、云霧狀陰影等，故不支持濕肺；患兒出生時無吸入病史，羊水清且無糞染，故不支持吸入性肺炎；患兒輔助檢查提示CRP升高，需排除新生兒感染性肺炎，但病原體檢查均陰性，治療后雖CRP正常但氣促癥狀無好轉。另外，胸片上無氣胸、縱隔氣腫、心包積氣、肺囊腫，無膈面抬升，胸腔未見腸管影，肺容積未見異常等，故不支持肺氣漏、先天性肺囊腫、先天性肺發育不全、膈疝、膈膨升等先天性肺部疾病。胸部CT氣道重建和支氣管鏡檢查均提示支氣管通暢，故不支持氣管狹窄或氣管畸形等。因此考慮是否存在其他特殊的呼吸系統疾病。因患兒影像學檢查證實有內臟反位，鏡像右位心，還需警惕是否存在先天性血管環畸形。血管環會對氣管和食管產生不同程度的壓迫而產生狹窄梗阻，造成呼吸困難等癥狀。胸部大血管增強CT及三維重建技術可以顯示血管與氣管、食管的位置關系；纖維支氣管鏡檢查可以明確是否存在氣管狹窄。但該患兒的胸部大血管增強CT和氣道重建檢查結果未見氣管狹窄和異常血管環，故不支持先天性血管環畸形。

排除上述疾病，結合患兒癥狀及輔助檢查，考慮：（1）因患兒存在內臟反位這一特點，考慮存在先天發育畸形，需明確是否為遺傳性疾病或染色體異常、其他綜合征等；（2）請呼吸專科醫師會診，解讀纖維支氣管鏡檢查結果，因鼻腔、氣管腔內見膿性分泌物，考慮存在纖毛功能障礙，確診需要黏膜活檢電鏡檢查，基因檢測可作為補充。結合這兩點，因新生兒行黏膜活檢困難，故行基因檢測進一步明確。

3 進一步檢查

征得家屬同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血3 mL（EDTA抗凝）送檢邁基諾醫學檢驗所行一家三口全外顯子基因檢測，對測序結果中變異位點行Sanger測序驗證?；蚪Y果提示患兒DNAH5基因存在1個大片段雜合缺失和1個半合子突變。前者為exon 48_50雜合缺失，來源于患兒母親。后者為c.7915C＞T（p.R2639X），第48號外顯子第7 915號核苷酸由胞嘧啶C變為胸腺嘧啶T（NM_001369）的半合子突變，導致氨基酸發生無義突變；患兒父親該位點雜合變異，母親該位點無變異（圖3），人類基因突變數據庫（HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/）已有該位點與Kartagener綜合征的致病性報道。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）［1］遺傳變異分類標準和指南，DNAH5基因exon 48_50大片段雜合缺失可能導致基因功能喪失，符合PVS1；該變異為genomAD數據庫（http://gnomad.broadinstitute.org）、DGV數據庫（http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home）正常對照人群中未發現的變異，符合PM2；因此該變異被判定為可能致病性變異。DNAH5基因c.7915C＞T（p.R2639X）為無義突變，可能導致基因功能喪失，符合PVS1；該變異為千人數據庫正常對照人群中未發現的變異，在ESP數據庫（http://evs.gs.washington.edu/EVS）、ExAC數據庫 （http://exac.broadinstitute.org）正常對照人群中頻率極低，符合PM2；HGMD數據庫已有該位點隱性遺傳的病例報道，變異標簽為致病突變，ClinVar數據庫（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar）對該位點的致病性分析為致病性，與原發性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）相關，符合PM3；因此該變異被判定為致病性變異。

圖3 患兒及其父母DNAH5基因測序圖 圖A～C為拷貝數變異分析結果，提示患兒DNAH5基因存在exon48_50雜合缺失（箭頭所指區域），患兒父親無缺失，患兒母親雜合缺失。圖D～F為DNAH5基因突變位點Sanger測序圖（c.7915C＞T），提示患兒DNAH5基因存在c.7915C＞T的半合子突變，患兒父親該位點雜合變異，母親該位點無變異。箭頭所指為突變位點。

4 臨床經過

入院后予以氧療，頭罩吸氧2 d后因仍有氣促，且血氣分析提示PCO2進行性上升，給予改高流量鼻導管吸氧5 d，緩解后再予鼻導管吸氧22 d后停用。因CRP升高，予以青霉素、頭孢噻肟抗感染治療5 d。同時給予胸部物理治療，吸痰，布地奈德、沙丁胺醇霧化，氨溴索化痰等支持治療。患兒住院22 d后，病情穩定，予以出院。出院1個月門診隨訪，患兒大氣吸入下氧飽和度穩定，無需吸氧，暫無呼吸道感染疾病發生。

5 診斷及診斷依據

診斷：Kartagener綜合征。診斷依據：（1）足月兒，生后出現氣促、發紺等呼吸困難表現。（2）體檢及輔助檢查提示內臟反位。（3）纖維支氣管鏡檢查提示鼻腔和支氣管腔內可見膿性分泌物。（4）存在DNAH5基因有1個雜合缺失和1個半合子突變。

6 討論

纖毛是從上皮細胞游離面伸出來，類似毛發的細胞器。傳統上，纖毛分為3類：初級纖毛、節點纖毛、運動纖毛。節點纖毛在建立左-右主體定位中起著至關重要的作用，在胚胎期，節點纖毛具有引導正常胚胎心臟向左側移動的作用，其異?？蓪е缕珎热毕?，包括內臟反位和一系列內臟位置不明的情況，這可能也與先天性心臟異常有關。纖毛功能障礙及內臟反位［2］，即定義為Kartagener綜合征，是一種纖毛結構和/或功能異常的常染色體隱性遺傳病，最先由Kartagener在1933年命名，是PCD的一種，約占PCD的50%。其特點是纖毛結構異常和/或功能損害，纖毛清除黏液功能障礙。

Kartagener綜合征的典型表現為支氣管擴張、慢性鼻竇炎、內臟反位三聯征。在不同的年齡階段，其臨床表現也不盡相同，但呼吸道癥狀是疾病經典表現的一部分：包括反復的肺部感染，伴發熱、咳嗽、膿痰、咯血，甚至加重而伴有胸悶、氣短等。但因呼吸道疾病的大多數癥狀或體征在健康兒童中也常見，因此對該疾病的正確診斷有可能延后［3］。在歐洲，調查表明診斷PCD時的中位年齡是5.3歲，如伴有內臟反位的患兒確診的平均年齡是3.5歲［4］。靳雨婷等［5］調查中國55例和國外61例Kartagener綜合征患兒，發現國內診斷年齡為（9.2±3.7）歲，比國外更晚。但對于新生兒來說，沒有支氣管擴張、鼻竇炎等典型的呼吸道癥狀，因此對于新生兒期診斷Kartagener綜合征是難點。研究發現，超過85%以上的PCD患兒存在新生兒呼吸窘迫癥狀［6］。造成呼吸困難的原因并不明確，可能是因為需要把羊水從肺部清除。通常這種呼吸困難不是像新生兒常見呼吸疾?。ㄈ鐫穹巍⑿律鷥汉粑狡染C合征）在生后不久發生，而是在12～24 h后發生［7］；部分患兒可能是在生后數天或數周出現呼吸困難。此外，部分患兒可能會有鼻塞、咳嗽等［8］。

因此，臨床上無法解釋的新生兒呼吸窘迫需要警惕PCD。研究表明超過75%的PCD足月新生兒需要持續吸氧數天至數周［9］；對于出現新生兒呼吸窘迫的患兒，PCD需要更長的吸氧時間，平均需要15.2 d，明顯長于對照組（0.8 d）［10］。如果新生兒出現不能解釋的呼吸窘迫，同時伴有肺葉萎陷、內臟反位，和/或氧療時間大于2 d的，需考慮PCD［11］。本例患兒氣促等呼吸困難癥狀排除了常見疾病，治療后仍有氣促癥狀，通過檢查進一步明確了診斷，這也是國內首例報道的在新生兒期確診的Kartagener綜合征。

Kartagener綜合征患兒的胸部X線片可能會出現肺部上葉和中葉萎陷，通常會被診斷為新生兒肺炎［12］。但影像學上新生兒早期并無支氣管擴張、鼻竇炎典型表現。支氣管鏡的檢查需要呼吸?？漆t師操作或協助會診，相對于新生兒醫師更有經驗，能進一步提高診斷率。

通過黏膜活檢電鏡檢查纖毛的超微結構是診斷該病的金標準［13］，可通過鼻刷取下鼻甲黏膜或支氣管鏡檢查取下氣道黏膜獲得上皮標本。動力臂缺失是最常見的結構異常，其他包括動力臂數目減少、微管排列紊亂等［10］。除了臨床癥狀及輔助檢查結果，因新生兒黏膜活檢困難，基因檢測是明確診斷的重要補充手段［14］。

DNAH5和DNAI1是目前已知的PCD患者最主要的致病基因，分別在28%和10%的PCD患者中發現［15］。DNAH5基因突變通常與外動力臂缺陷、內臟轉位和男性不育有關［16］；DNAI1基因突變可導致外動力臂變短或缺失。除此之外，其他發現的基因突變包括：DNAH11［17］，其編碼外動力蛋白重鏈，與內臟轉位有關；DNAI2可致外動力臂缺陷，因其可控制身體左右極性，突變可致身體隨機的左右不對稱［18］；ARMC4的突變可導致外動力臂缺陷，致內臟轉位和纖毛不能運動［19］。本例患兒經基因檢查明確為DNAH5基因突變，支持Kartagener綜合征的診斷。

目前臨床上并無Kartagener綜合征的特效療法，以對癥治療為主。建議所有患者都應進行常規臨床就診，以通過痰或口咽培養進行肺活量測定監測和呼吸道培養監測［20］。在任何年齡，建議每年至少進行2～4次就診，如果呼吸道癥狀惡化，則應根據培養和藥敏試驗結果選擇合適的抗生素治療。此外，最新的研究也表明基因治療可能是未來的新方向，通過“基因編輯”［21］的方法可以恢復正常的基因功能和纖毛運動，從而達到治療目的?；蛑委熣谂d起一個新時代，但仍需更多的臨床研究證實。

對于Kartagener綜合征或PCD患兒的治療需要團隊合作，包括兒科醫生、呼吸科醫生、物理治療師、耳鼻喉科醫生、遺傳學家、放射科醫生、男科醫生等，為患者提供長期的治療和隨訪，各專科聯合提供綜合治療方案。當然，如患者能早期診斷，及早接受治療和管理會獲得更好的臨床結局，預后相對良好［22］。

7 結語

新生兒期出現呼吸困難及合并內臟反位，如無法用常見疾病解釋時，應當考慮到Kartagener綜合征。黏膜活檢電鏡檢查是目前診斷該病的金標準，對于新生兒或小嬰兒活檢困難者，基因檢測可作為明確診斷的補充條件；及時識別和正確處理是本病的臨床難點。本文總結1例以新生兒期出現呼吸困難、合并內臟反位為主要表現的Kartagener綜合征的診療過程，以提高臨床醫師對本病的認識，減少漏診、誤診，及早發現，納入長期管理以獲得相對良好的預后。