老年非小細胞肺癌患者三維適形放療聯合化療的療效及影響因素分析

聞朋浩 張 振 李芳芳 張建東 肖 聃

(1.河南大學附屬南石醫院腫瘤內科三病區 南陽 473065；2.南陽市第一人民醫院腫瘤內二科 南陽 473000；3.南陽市第一人民醫院放療科 南陽 473000)

肺癌是全球范圍內死亡率最高的惡性腫瘤，而非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的約80%。雖然近年來NSCLC的早期診斷率有所提高，但仍有多數患者確診時已經發展至中晚期并錯過了手術機會。局部晚期NSCLC占NSCLC的1/3，具體是指不適合手術切除的III期NSCLC，首選放化療進行治療[1～2]。一線的化療方案為含鉑的兩藥聯合化療，而放療首選三維適形放療，有利于將放射劑量最大限度的集中到靶區內并殺傷腫瘤細胞。盡管放化療治療NSCLC的療效顯著，但對于相同病理類型、相同分期的患者，接受治療后的腫瘤退縮卻存在差異，這一現象提示不同個體對治療存在敏感性的差異[3～4]。為了在臨床實踐中更好的判斷三維適形放療聯合化療的效果及預后，本研究對老年非小細胞肺癌患者三維適形放療聯合化療的療效及影響因素進行了分析，以期為臨床采取更加合理且個體化的治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2015年1月～2018年10月期間在我院接受治療的局部晚期NSCLC患者，納入標準：(1)經氣管鏡下病理活檢或CT引導下穿刺病理診斷為NSCLC；(2)結合影像學檢查判斷分期為III期不可切除的局部晚期NSCLC；(3)接受放化療；(4)無明顯心肝腎功能不全；(5)年齡≥70歲。排除標準：(1)早期NSCLCL或合并遠處轉移的NSCLC；(2)一線接受手術切除治療的NSCLC患者；(3)合并慢阻肺、肺不張等疾病并造成病灶測量困難。共納入58例患者，男33例，女25例；年齡71～78歲，平均(75.39±9.23)歲；AJCC III A期21例、III B期37例。

1.2 治療方法

患者均采用三維適形放療聯合化療，放療方式如下：通過螺旋CT模擬定位，將CT圖像傳輸到Eclipse 11.0治療計劃系統，在CT圖像上勾畫GTV，GTV包括影像學肉眼所見的原發腫瘤及直徑≥1cm的腫大淋巴結， CTV在GTV的基礎上均勻外擴，鱗癌外擴6mm，腺癌外擴8mm。PTV在CTV的基礎上，上、下外擴10mm，前、后、左、右均外擴5mm。勾畫鄰近組織和器官，治療劑量≥60Gy。化療方法如下：選擇一線含鉑的兩藥聯合方案(紫杉醇+鉑類、多西紫杉醇+鉑類、培美曲塞+鉑類)，共化療2～6個周期。

1.3 療效評估

治療結束后3個月內復查胸部CT并測量病灶，按照下列標準判斷療效：病灶完全消失為完全緩解(CR)；病灶較治療前縮小30%以上為部分緩解(PR)；病灶較治療前增大20%以上或出現新發病灶為疾病進展(PD)；病灶縮小未達PR標準、增加未達PD標準為疾病穩定(SD)。治療后進行2年的隨訪，隨訪方式為門診復查、電話隨診，隨訪終點為肺癌病因死亡，計算2年總生存率(OS)。

1.4 免疫組化染色方法

采用北京中杉金橋生物技術有限公司的SP試劑盒進行免疫組化染色，PCNA、Ki-67的單克隆抗體均購自美國Invitrogen公司，染色后在顯微鏡下選擇5個高倍鏡視野進行觀察，選擇100個腫瘤細胞，染色呈棕黃色為陽性染色細胞，未見陽性染色的細胞為陰性、有陽性染色的細胞為陽性。

1.5 統計學方法

采用SPSS21.0軟件錄入數據，計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗進行分析，生存情況采用Long-rank檢驗分析生存曲線的差異。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC患者的治療效果

58例患者中CR9例、PR29例、SD14例、PD6例，治療緩解率為65.52%；隨訪2年的存活例數為27例、2年OS為46.55%。

2.2 NSCLC療效影響因素的單因素分析

不同性別、年齡、病灶部位NSCLC患者的治療緩解率、2年OS無明顯差異(P>0.05)；AJCC分期IIIB期患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于IIIA組患者，鱗癌患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于腺癌患者，PCNA、Ki-67陽性表達患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于PCNA、Ki-67陰性表達患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 NSCLC療效影響因素的單因素分析

2.3 不同特征NSCLC患者的生存曲線

不同AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達的NSCLC患者比較，生存曲線均有明顯差異(P<0.05)，AJCC分期IIIA期患者的生存曲線優于IIIB組患者，腺癌患者的生存曲線優于鱗癌患者，PCNA、Ki-67陰性表達患者的生存曲線優于PCNA、Ki-67陽性表達患者，見圖1～4。

圖1 不同AJCC分期NSCLC患者的生存曲線

圖2 不同病理類型NSCLC患者的生存曲線

圖3 不同PCNA表達水平NSCLC患者的生存曲線

圖4 不同Ki-67表達水平NSCLC患者的生存曲線

2.4 NSCLC療效影響因素的logistics多因素分析

對單因素分析有統計學差異的療效影響因素進行logistics多因素分析，AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達是治療緩解率的獨立影響因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表達是2年OS的獨立影響因素，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2～3。

表2 治療緩解率影響因素的logistics多因素分析

表3 2年生存影響因素的logistics多因素分析

3 討論

NSCLC是臨床上最常見的肺癌類型，盡管近年來疾病的早期診斷率有所提高，但多數NSCLC患者確診時已經發展至中晚期[5～6]。局部晚期NSCLC占所有NSCLC約1/3，不可手術切除，一線治療方案為放化療。本研究所納入的58例局部晚期NSCLC老年患者接受三維適形放療聯合化療后，短期治療緩解率為65.52%、隨訪2年的存活率為46.55%，提示雖然放化療聯合使用能夠有效殺傷癌細胞，但2年生存率仍不十分理想，可能與腫瘤已經發展至局部晚期、癌細胞具有較強的增殖和浸潤活性，通過放化療的殺傷不足以徹底殺傷癌細胞，殘留的癌細胞會造成遠期的復發、轉移并最終引起死亡。

在臨床實踐中，三維適形放療和化療的應用十分廣泛，但是不同患者之間的療效仍存在較大差異，早期判斷療效及預后的影響因素并針對性的進行個體化治療有利于改善NSCLC患者的整體預后及生存情況。本研究通過分析不同臨床及病理特征NSCLC患者治療緩解率及2年OS的差異來探究NSCLC療效的影響因素，結果如下：不同性別、年齡NSCLC患者的治療緩解率及2年OS無明顯差異，提示性別和年齡不影響老年局部晚期NSCLC患者的療效；不同AJCC分期、病理分型及Ki-67、PCNA表達水平NSCLC患者的治療緩解率及2年OS有明顯差異，提示確診后的AJCC分期、病理分型及病灶內Ki-67、PCNA的表達會影響老年局部晚期NSCLC患者的療效。AJCC IIIA期患者、腺癌患者的療效優于AJCC IIIB期患者、鱗癌患者，而Ki-67、PNCA陰性表達患者的療效優于陽性表達患者，其原因可能是以上臨床病理特征的不同會影響病灶內癌細胞的生長和浸潤，進而不利于放化療對病灶的清除并影響了近期療效及遠期預后[7]。

本研究通過單因素分析發現AJCC分期、病理類型、Ki-67及PCNA表達是局部晚期老年NSCLC患者放化療效果的影響因素后，進一步通過繪制生存曲線來進一步確認不同因素對NSCLC患者生存情況的影響，AJCC分期IIIA期、腺癌、PCNA及Ki-67陰性表達患者的生存曲線優于IIIB組患者、鱗癌、PCNA及Ki-67陽性表達的患者，提示AJCC分期、病理分型及病灶內Ki-67、PCNA的表達影響了老年局部晚期NSCLC患者的整體生存情況。最后，本研究通過logistics回歸對AJCC分期、病理類型、Ki-67及PCNA表達4種因素進行了多因素分析，治療緩解率的多因素分析顯示：AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達是治療緩解率的獨立影響因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表達是2年OS的獨立影響因素。其原因可能是隨著AJCCF分期的增加，病灶的體積及浸潤的深度均增加，不利于放化療對病灶的清除并影響了近期療效及遠期預后；而腺癌患者對放化療更為敏感，因而近期療效更為理想，治療緩解率更高，但腺癌和鱗癌患者在遠期生存方面的效果無差異；PCNA及Ki-67直接參與細胞增殖，是癌細胞增殖活力的標志基因，兩者表達越高，癌細胞的增殖活力越旺盛，則治療后復發的風險越高、預后越差[8]。

綜上所述，局部晚期NSCLC老年患者三維適形放療聯合化療的療效與AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達有關，AJCC IIIB期、腺癌、PCNA及Ki-67陽性表達患者的預后較差。