直腸癌患者新輔助放化療后手術時機選擇及對臨床預后的影響

張巍巍 胡江偉 劉士凱 徐 華 李天生 張智博 菅書明

直腸癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，其發病率呈上升趨勢。手術切除為治療直腸癌的主要手段，但影響其療效的因素較多。目前，歐洲腫瘤學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南及我國《結直腸癌診治規范》均推薦術前分期cT3～4或cN+直腸癌進行術前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)以縮小腫瘤體積，然后進行全直腸系膜切除術(total mesorectal exision,TME)。然而在nCRT后何時進行手術治療目前存在爭議，有學者認為，nCRT結束后8周行手術治療，可獲得更明顯降期效果，且不增加并發癥風險，但手術時間越長組織可能發生嚴重纖維化，增加手術難度。鑒于此，本研究對90例直腸癌患者臨床資料進行回顧性分析，比較nCRT結束后間隔時間>8周和間隔時間≤8周的患者手術效果差異，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年7月許昌市中心醫院普通外科TME術前11周內行nCRT且術后隨訪滿2年的直腸癌患者90例。納入標準：①均經腸鏡病理證實為局部進展期直腸癌，距肛緣≤12 cm，符合我國《結直腸癌診治規范》中Ⅱb～Ⅲb期標準；②均無遠處轉移，順利完成nCRT及TME術，未經肛或經骶切除；③臨床病理與隨訪資料完全。排除標準：①合并血常規、肝功能、腎功能異常者；②TME術前未同步進行放化療者；③術后隨訪時間不足2年或妊娠、合并免疫系統疾病者。依據nCRT與手術間隔時間不同分為觀察組(間隔時間>8周)、對照組(間隔時間≤8周)，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

續表1

1.2 方法

1.2.1 nCRT方案 均參照《結直腸癌診治規范》進行放化療。①放療方案：放療照射范圍含直腸癌原發灶高危復發區與盆腔淋巴引流區域，予以三維適形放療，臨床靶區為45.0 Gy/25次，大體腫瘤靶區補充至50.4 Gy/28次。②化療方案：以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)為基礎的化療方案，包括XELOX/CAPOX(奧沙利鉑130 mg/m，靜滴2 h，第1天；卡培他濱1 000 mg/m，口服，2次/天，第1～14天；每2周重復)、FOLFOX4(奧沙利鉑85 mg/m，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m，靜滴2 h，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m，靜滴30 min，第1、2天；每2周重復)、FOLFOX6(奧沙利鉑85 mg/m，靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m，靜滴2 h，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m，靜脈輸注30 min，第1天，然后第2、3天調整劑量為1 200 mg/m；每2周重復)、單藥口服卡培他濱1 600 mg/m，第1～35天。放療結束至手術間期加用1周期原方案進行全身化療。

1.2.2 手術方案 nCRT后11周內遵照TME原則進行手術，主要通過直腸指診及術中管狀直腸鏡測量腫瘤下緣至肛緣的距離。保肛者采用直腸管狀吻合器進行肛管或直腸和近端結腸吻合，或經會陰進行肛管與近端結腸手工吻合，留置盆腔引流管，檢查吻合切除圈是否完整，并進行充氣試驗及直腸鏡檢查，確認吻合口完整，若有漏氣則經腹腔鏡或直視下修補或進行預防性造口。未保肛者進行乙狀結腸永久性造口。

1.2.3 術后病理 依據TNM系統進行術后病理分期，nCRT療效評估依據直腸癌消退分級(rectal cancer regression grade,RCRG)：I級，對放療敏感，放療后腫瘤肉眼不可見或肉眼僅見小的病灶；II級，病灶處纖維變明顯，有肉眼可見腫瘤；III級，對放療不敏感，腫瘤無或少許纖維變，腫塊無明顯變化。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組nCRT療效，按《結直腸癌診治規范》可分為有效、穩定、進展，有效率=有效例數/總例數×100%。②手術治療效果，記錄患者手術時間、術中出血量、排氣時間、首次排便時間、吻合口位置(距離肛緣距離)、保肛率、中轉開腹率和術后2周內并發癥發生情況。③腫瘤標志物：取兩組治療前、術后6個月、術后12個月空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，采用全自動化學發光免疫分析儀(MAGLUMI2000，上海醫療器械有限公司提供)檢測血清腫瘤標志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)]水平。④記錄兩組RCRG、病理完全緩解率(pathologic complete response,pCR)、鏡下切緣無癌殘留切除率。pCR為腫瘤完全消失，鏡下只可見少量纖維組織，pCR率=pCR例數/總例數×100%。⑤隨訪:術后2年內，采用電話、門診相結合方式進行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪終點為發現腫瘤復發轉移證據或患者死亡，截至2020年8月1日，比較兩組預后情況(淋巴結轉移情況、復發率、生存情況)，其中總生存時間為手術至患者死亡的時間。

2 結果

2.1 兩組nCRT有效率比較 觀察組有效34例(72.34%)，穩定10例(21.28%)，進展3例(6.38%)；對照組有效23例(53.49%)，穩定15例(34.88%)，進展5例(11.63%)，兩組nCRT有效率比較，差異無統計學意義(

χ

=3.437，

P

=0.064)。2.2 兩組手術治療效果比較 兩組手術時間、術中出血量、排氣時間、首次排便時間、吻合口距離肛緣距離、保肛率、中轉開腹率及圍術期并發癥發生率比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表2、3。

表2 兩組患者手術治療效果比較

表3 兩組患者并發癥發生率比較[例(%)]

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 不同時間點兩組患者CEA、CA125、CA199水平比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)；觀察組術后6個月CEA、CA125、CA199水平與術后12個月比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)，對照組術后12個月CEA、CA125、CA199水平高于術后6個月，觀察組術后12個月CEA、CA125、CA199水平低于對照組(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.4 兩組RCRG分級比較 觀察組RCRGⅠ+Ⅱ級比例高于對照組(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者RCRG分級比較[例(%)]

2.5 兩組pCR率、鏡下切緣無癌殘留切除率比較 觀察組pCR率為23.40%(11/47)、鏡下切緣無癌殘留切除率為95.74%(45/47)，高于對照組的6.98%(3/43)、81.40%(35/43)，差異均有統計學意義(

χ

=4.613、4.681，

P

=0.032、0.030)。

表6 兩組患者復發轉移情況比較

圖1 兩組患者2年生存曲線

3 討論

目前，TME術為治療直腸癌的主要手段，但因直腸解剖及生理結構特殊性，根治術后患者無法保留肛門，局部復發率也較高。nCRT將重點放在術前，術前腫瘤組織血供較豐富，在供氧豐富情況下的腫瘤細胞對放化療更敏感，可增強放化療的治療效果，此外術前患者身體狀況較好，耐受性相對術后好，對癥治療后更易恢復。但考慮到腫瘤對放療的響應有時間依賴性，需在一段時間后才可達最大程度緩解，因此目前關于nCRT后開展TME手術的時間尚存爭議。2006～2012年美國癌癥數據庫中登記的11 760例局部進展期直腸癌患者的回顧性分析發現，手術間隔時間>60 d者總存活率下降；也有學者認為，手術延后可提高疾病緩解率。

既往高本嶺等的研究發現，對于進展期中低位直腸癌患者，nCRT后9～11周手術可獲得較高的無進展生存率，在放化療后第10周行腹腔鏡TME術可獲得較好的pCR率，且在第10周達峰值。Lee等的研究表明，局部進展期直腸腺癌在短程和長程nCRT后至少6周進行手術是獲得最大腫瘤消退的最佳選擇。結合以往經驗，本研究選擇nCRT后8周作為界值分組，發現兩組nCRT有效率及手術近期相關指標比較差異無顯著性，表明無論是nCRT后8周內或8周后采取TME手術治療不會對患者的手術一般情況造成較大影響，與曾維根的研究結論一致。

延長ncRT后手術時間間隔可能會導致組織纖維化與脆性增加而使手術難度上升，這些因素會引起術后并發癥增多。但本研究兩組直腸癌患者術后總并發癥(吻合口漏、切口感染、肺部感染、泌尿系統感染)發生率比較,差異均無統計學意義，證實延長等待時間8周以上(≤11周)不會明顯增加并發癥發生率。李勇的循證醫學評估結果也發現，術前nCRT結束后等待手術時間超過經典6～8周，可顯著提高腫瘤pCR，且在手術R0切除、保護括約肌基礎上無明顯不良后果，傷口及吻合口并發癥也未明顯增加；國外學者Petrelli等也得出相似結論，與本研究一致。

血清腫瘤標志物可在一定程度上反映惡性腫瘤病情進展情況。本研究不同時間點兩組CEA、CA125、CA199水平比較，差異有統計學意義，同時存在時間和交互效應，且觀察組術后12個月CEA、CA125、CA199較對照組低，與馬磊等的報道相近，表明延長nCRT后開展手術的等待時間至8周以上(≤11周)可能有利于緩解腫瘤病情進展。此外本研究觀察組術后6個月各腫瘤標志物水平與術后12個月比較，差異無統計學意義，而對照組術后12個月CEA、CA125、CA199水平高于術后6個月，可能是因為手術等待間隔時間延長，術前患者的腫瘤壞死數量與程度越高，腫瘤回縮程度越大，利于后續手術治療，此時予以nCRT更有利于下調患者血清CEA、CA125、CA199水平。

本研究觀察組RCRGⅠ+Ⅱ比例高于對照組，觀察組pCR率、鏡下切緣無癌殘留切除率高于對照組，這與國內外較多學者的報道結果一致，證實nCRT后等待8周以上(≤11周)可提高患者pCR率，減少癌殘留，降低RCRG分級。術前nCRT對腫瘤的殺傷作用會隨時間延長而取得更好效果，放化療后部分患者可能需數月才可達最佳緩解，此外本研究中有28%～47%的患者對nCRT無明顯反應，約有8%的患者甚至出現腫瘤進展，這些患者可能無法進行根治性切除，且預后可能更差。自nCRT放化療結束至手術的這段時間內，應用化療可能會提高腫瘤的治療反應。張建生等的研究也表明，對于Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，nCRT后間隔7周以上進行手術可提高PCR率，減少局部復發率。

本研究中觀察組總淋巴結轉移數目、第一站轉移淋巴結數目均少于對照組，與林霄漢的研究結果一致，表明延長nCRT后手術的等待時間可能有利于減少手術難度，并更好發揮手術效果，減少淋巴結轉移，然而經nCRT后腫瘤的生物學行為發生改變，單純通過淋巴結獲取數量較難準確評估nCRT患者的預后。林霄漢的研究也發現，兩組的5年局部復發率、5年無復發生存率無差異，而本研究觀察組2年局部復發率低于對照組，與上述報道結果不一致，這可能與隨訪時間、病理分期、RCRG分級、腫瘤R0切除率等因素有關。

對于生存率而言，目前有學者報道，將間隔時間延長至7周以上并不會增加中晚期直腸癌患者3年總生存率，但可能增加術后3年局部復發率及轉移率。楊文斌等則認為，與nCRT后6周內接受TME術相比，Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者nCRT后6～8周接受TME術可提高術后1年pCR率及3年總生存率。在本研究中，兩組2年總生存率比較差異無統計學意義，因此認為延長間隔期可能對直腸癌患者2年內生存無明顯影響，這與上述研究有所不同，可能與本研究隨訪時間短、疾病分期不同有關。但本研究生存曲線上仍可看出觀察組2年內生存率略高于對照組，這種趨勢提示nCRT后手術間隔時間>8周在改善直腸癌患者預后上仍有積極意義，可繼續擴大樣本量、延長隨訪時間進行探討。當然nCRT與手術之間的時間間隔也不宜過長。此外關于等待時間大于9周、>10周、>11周甚至以上者本文因條件有限未作研究，僅選擇了臨床分期為Ⅱb～Ⅲb期且于nCRT后11周內進行手術的患者進行研究，有一定局限性，后期可進一步探討。

綜上所述，Ⅱb～Ⅲb期直腸癌患者在nCRT 8周以后(≤11周)進行手術治療，可能有利于改善其血清腫瘤標志物水平，提高RCRGⅠ+Ⅱ比例、pCR率，減少癌殘留率，降低2年局部復發率，減少淋巴結轉移，且對患者2年總生存率無明顯影響。