信迪利單抗聯合阿帕替尼對比阿帕替尼二線治療晚期食管癌的療效及安全性

梁萬霞 趙 宇 廖金花 張炎炎 錢和生

目前，晚期食管癌患者傳統治療預后差，一線治療后很容易復發轉移，而二線化療很不理想。近年來，免疫治療對食管癌有良好的療效。2020年，CSCO指南已批準卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗作為高級別證據用于晚期食管癌二線治療。一線免疫治療的Ⅲ期研究也正在進行中，有望帶來生存上的獲益。研究證實，信迪利單抗用于二線治療晚期食管鱗癌，對比化療達到總生存期的主要研究終點，且提高了疾病緩解率(objective response rate,ORR)。目前，免疫單藥抗腫瘤療效有限，與抗血管生成藥物聯合有望提高療效。阿帕替尼具有抗血管生成的作用，也可抑制腫瘤生長，在二線治療晚期食管癌中獲得良好的療效，其與免疫藥物聯合具有改善腫瘤微環境，協同增敏作用。因此，本研究觀察信迪利單抗聯合阿帕替尼二線治療晚期食管癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年3月阜陽市腫瘤醫院收治符合標準的42例晚期食管鱗癌二線治療患者，采用隨機數字表法，分為試驗組與對照組，每組21例。試驗組采用信迪利單抗聯合阿帕替尼治療，對照組采用單藥阿帕替尼治療。兩組患者性別、年齡、轉移器官數及美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能評分等一般資料進行比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續表1

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡18～75歲者；②經病理學證實為食管鱗癌，且為IV期者；③常規一線治療失敗，既往曾接受含鉑方案化療，并經放療科醫師會診后認為沒有行局部轉移灶放療指征者；④具有可測量的病灶者；⑤ECOG評分0～2分者；⑥預計生存期>3個月者。排除標準：①肺部間質性病變者；②有出血或出血征象或凝血功能明顯異常者；③近6個月內發生過動靜脈血栓事件者；④肝腎功能不全者；⑤高血壓未控者；⑥腦轉移者；⑦甲亢或甲減未控者；⑧既往有免疫性疾病史者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 試驗組患者予信迪利單抗(信達生物制藥有限公司，國藥準字S20180016)200 mg靜脈滴注，每21 d 1次，阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103)250 mg口服，每天1次，21 d為1個治療周期；對照組患者予阿帕替尼500 mg口服，每天1次，21 d為1個治療周期。兩組患者均治療到疾病進展或不能耐受其不良反應或死亡。治療過程中，若出現免疫相關性肺炎、免疫性心肌炎時需積極對癥處理，且停藥，其余相關不良反應予相應積極處理，當發生3級或4級不良反應時，均予暫停相關治療性藥物。

1.3.2 臨床療效 采用RECIST1.1版標準，每2個治療周期后行影像學療效評價，主要依據影像學變化，療效評價分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)，其中，ORR=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR) =(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%，并記錄兩組患者的無進展生成期(progression-free survival,PFS)和不良反應等情況。

1.3.3 不良反應評價 采用美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標準(national cancer institute common terminology criteria for adverse events,NCI-CTCAE)分級標準進行評價，分為0～4級。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者ORR為47.62%(10/21)，對照組為14.29%(3/21)；試驗組患者DCR為76.19%(16/21)，對照組為42.86%(9/21)。兩組患者ORR、DCR進行比較，差異均有統計學意義(

χ

=5.459，

P

=0.019；

χ

=4.842，

P

=0.028)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者生存分析比較 試驗組患者的中位隨訪時間為6.10(5.25，7.95)個月，中位PFS(95%CI) 為6.90(4.31～9.50)個月；對照組中位隨訪時間為4.90(3.90，6.00)個月，中位PFS(95%CI)為4.90(4.15～5.65)個月，兩組差異有統計學意義(

χ

=5.597，

P

=0.018)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS生存曲線

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應發生情況進行比較，差異均無統計學意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

續表3

3 討論

我國食管癌發病率和死亡率居高不下，傳統治療多以放化療為主，但療效差，毒副反應大。近年來，免疫治療在晚期食管癌患者中取得了很好的療效和耐受性。研究顯示，晚期食管癌的二線治療，進口免疫藥物帕博利珠單抗較化療延長了中位總生存期，納武利尤單抗也獲得了國內外指南的推薦，但因價格高昂，國內許多患者失去治療機會。信迪利單抗為我國自主研發的免疫藥物，對多種惡性腫瘤療效確切，可及性好。研究表明阿帕替尼對晚期食管癌治療不僅療效確切，且不良反應輕。它既可抑制腫瘤新生血管，還能抑制ABCB1和ABCG2介導的轉運功能而逆轉耐藥。研究發現，免疫藥物聯合阿帕替尼可進一步提高療效，為本研究選擇信迪利單抗聯合阿帕替尼提供了依據。

本研究結果顯示，試驗組患者中位PFS、ORR及DCR均好于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。對比單藥卡瑞麗珠單抗在晚期食管癌二線治療III期研究結果(中位PFS3.6個月，ORR為33.30%，DCR為56.70%)，本研究試驗組患者的PFS、ORR及DCR均有提高，考慮與阿帕替尼能增加腫瘤淋巴細胞浸潤，改善腫瘤微環境，解除免疫抑制狀態有關，信迪利單抗可使CD4T細胞再次被激活，異常血管正常化，二者同時使用具有協同增敏作用有關。另一項晚期食管癌一線使用卡瑞麗珠單抗聯合阿帕替尼及化療藥物的研究顯示，ORR為73.10%，DCR為96.20%，較本研究結果更高，可能與該研究為一線治療，患者體質好，能接受3藥聯合治療有關。本研究中，兩組患者阿帕替尼的劑量不一致，試驗組為250 mg/d，主要基于周彩存等小鼠模型試驗提示：低劑量阿帕替尼可以重塑免疫抑制性的腫瘤微環境；而中劑量(500 mg/d)和高劑量(850 mg/d)下，雖然阿帕替尼對腫瘤生長的抑制更明顯，但CD8T細胞浸潤卻大大降低，并加重了組織缺氧，不利于免疫藥物的療效。對照組患者阿帕替尼劑量為500 mg/d，較250 mg/d抗腫瘤作用更強，也較850 mg/d易耐受。表明信迪利單抗聯合阿帕替尼二線治療晚期食管鱗癌可作為優先選擇方案，但需進一步隨機的、前瞻性臨床研究來證實。

免疫抑制劑不僅具有增強免疫抗腫瘤效應，同時也可能增強機體正常的免疫反應，導致免疫失衡，從而出現一系列免疫相關的不良反應。本研究中，兩組患者總體不良反應輕，絕大多數為1～2級，3級不良反應發生率很低，試驗組較對照組并沒有明顯增加不良反應的發生。

綜上所述，試驗組較對照組ORR、DCR和中位PFS都有明顯提高，不良反應兩組均可耐受。但由于病例數較少、觀察時間有限等因素，還需要進一步擴大樣本量繼續探索。