初診高血壓患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性研究

駱丹越 孔敏剛 章晨 王利民

高血壓是我國患病率最高的慢性病，《中國心血管病報(bào)告2012》顯示，我國高血壓患病率為24%,并且呈逐年增長的趨勢[1]。相關(guān)研究指出，高血壓患者致殘和致死的重要原因是動脈粥樣硬化，及早正確評估高血壓患者動脈粥樣硬化病變程度以及進(jìn)行藥物干預(yù)，對患者有重要意義[2]。頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）檢測是評估患者動脈粥樣硬化程度的有效手段，可作為動脈粥樣硬化研究試驗(yàn)終點(diǎn)標(biāo)記替代指標(biāo)，但也有研究指出，IMT檢測受設(shè)備和人員因素的影響，且在基層推廣困難，不同人員操作以及不同設(shè)備檢測存在差異[3]。IL-18是一種促炎因子，能促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，參與動脈粥樣硬化發(fā)展。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一種能有效反映炎癥狀況的敏感指標(biāo)。江中林等[4]研究指出，hs-CRP水平與動脈粥樣硬化有關(guān)。TNF-α具有體液免疫、細(xì)胞免疫等作用，參與炎癥反應(yīng)，與組織損傷有關(guān)。由于初診原發(fā)性高血壓患者的IMT多為正常[5-6]，鮮有研究聚焦此類患者的炎癥反應(yīng)與IMT的相關(guān)性，為此本研究初診原發(fā)性高血壓患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平與IMT的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年7月至2020年7月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院就診的初診原發(fā)性高血壓患者130 例，男 68 例，女 62 例，年齡 40～78（52.7±4.7）歲。根據(jù)中國血管病變早期檢測技術(shù)應(yīng)用指南（2011第二次報(bào)告）[7]，以IMT是否增厚，將高血壓患者分為IMT正常（IMT≤0.8 mm）組60例和IMT增厚（IMT＞0.8 mm）組70例。IMT正常組男 34例，女 26例，年齡 35～62（52.5±4.6）歲；IMT 增厚組男 44 例，女 26 例，年齡 34～65（52.8±4.5）歲。選取同時期健康體檢者100例作為對照組，男56 例，女 44 例，年齡 40～78（52.5±4.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓患者均符合2012年《中國高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2次非同日測定血壓；收縮壓＞140 mmHg，舒張壓＞90 mmHg；所有患者均為初次診斷的原發(fā)性高血壓，均未進(jìn)行降壓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、體位低血壓；心、肺、肝、腎功能不全患者；合并痛風(fēng)、風(fēng)濕等自身免疫性疾病患者；惡性腫瘤患者；合并糖尿病、心肌梗死、心絞痛、心瓣膜疾病患者。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)[審批文號：（2017）倫審第（95）號]。所有對象或其家屬均簽署知情通知書。

1.2 方法

1.2.1 IMT測量 采用荷蘭飛利浦ie-elite型彩色多普勒超聲檢測儀，探頭頻率7.5 MHz，由專門操作人員進(jìn)行操作：選擇平臥頭仰位，頭偏向一側(cè)，將患者充分暴露后，在患者在雙側(cè)頸總動脈（common carotid artery,CCA）的分叉1 cm位置，頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）起始1 cm位置檢測IMT，計(jì)算患者左右CCA、ICA并求取IMT平均值。IMT增厚組、IMT正常組典型患者IMT超聲檢查結(jié)果見圖1。將IMT增厚組依據(jù)評估標(biāo)準(zhǔn)[8]分為3個亞組，即＜0.85 mm亞組、0.85～＜1.50 mm亞組及≥1.50 mm亞組。

圖1 內(nèi)中膜厚度（IMT）增厚組、IMT正常組典型患者IMT超聲檢查結(jié)果[a：IMT增厚（1.5 mm）；b：IMT正常]

1.2.2 血清指標(biāo)檢測 抽取3組對象清晨空腹靜脈血3 ml，放置于干凈的EP管中，經(jīng)過冷凝處理后，2 500 r/min離心分離得血清，保存至-70℃的冰箱待測。采用中國邁瑞B(yǎng)S-800全自動生化分析儀檢測TC、TG、LDL、FPG水平。采用ELISA檢測3組對象及＜0.85 mm亞組、0.85～＜1.50 mm 亞組、≥1.50 亞組 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對象的一般資料比較 見表1。

由表 1 可見，3 組對象性別、年齡、BMI、TC、TG、LDL、FPG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 3組對象的一般資料比較

2.2 3 組對象血清 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平比較見表2。

表2 3組對象血清IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比較

由表2可見，與對照組比較，IMT正常組、IMT增厚組的IL-18、hs-CRP、TNF-α水平均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。IMT 增厚組的 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平均高于IMT正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）。

2.3 IMT 增厚組患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平比較 見表3。

由表3可見，0.85～＜1.50 mm和≥1.50 mm亞組患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平均高于＜0.85 mm 亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。IMT≥1.50 mm患者 IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平高于 0.85～＜1.50 mm亞組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表3 IMT增厚組患者IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比較

2.4 初診原發(fā)性高血壓患者外周血IL-18、hs-CRP、TNF-α與IMT相關(guān)性分析 見圖2-4。

由圖2-4可見，Pearson線性分析顯示，IL-18、hs-CRP、TNF-α 與 IMT均呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.252、0.293、0.302，均 P＜0.05）。

圖2 初診原發(fā)性高血壓患者外周血IL-18與頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）相關(guān)性分析

圖3 初診原發(fā)性高血壓患者外周血hs-CRP與頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）相關(guān)性分析

圖4 初診原發(fā)性高血壓患者外周血TNF-α與頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）相關(guān)性分析

3 討論

高血壓是一種常見的慢性病，也是動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。高血壓起病較為隱匿，患者早期自覺癥狀不顯著，但其會對心、腎、腦等重要器官產(chǎn)生損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦卒中和心肌梗死。高血壓患者體內(nèi)血流增加，隨著剪切應(yīng)力不斷增加，對動脈內(nèi)膜產(chǎn)生損傷。相關(guān)研究顯示，動脈壁損傷、修復(fù)以及動脈粥樣硬化過程伴隨炎癥反應(yīng)發(fā)生，是動脈內(nèi)膜類脂質(zhì)沉積、各種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子共同參與作用的結(jié)果[9-10]。相關(guān)研究指出，粥樣斑塊形成、內(nèi)膜增厚和頸動脈管徑狹窄甚至閉塞不僅引發(fā)高血壓患者發(fā)生心腦血管意外事件，而且還造成預(yù)后不良[11]。IMT是上述病變的直觀量化指標(biāo)，因而臨床常用作評估初診原發(fā)性高血壓嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，如Putcharoen等[12]研究認(rèn)為，IMT不僅是一種強(qiáng)預(yù)測因子用來預(yù)測心血管事件發(fā)生，還是動脈粥樣硬化重要的替代標(biāo)志物。

IL-18主要由活化的巨噬細(xì)胞生成，是干擾素γ的誘導(dǎo)因子，也是一種多效能促炎癥因子，不僅能合成和釋放干擾素γ，還能通過激活單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，促進(jìn)更多的IL-18生成，進(jìn)而調(diào)節(jié)更多的細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成[13-14]，無病變的動脈組織缺乏巨噬細(xì)胞，因而不表達(dá)IL-18。Lu等[15]研究認(rèn)為IL-18基因多態(tài)性促進(jìn)心血管疾病發(fā)生，調(diào)控高血壓發(fā)生，參與心源性猝死以及冠狀動脈粥樣硬化病變過程，萬靖等[16]研究也指出，IL-18與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化患者IMT有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，IL-18參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展過程，與對照組比較，IMT增厚組患者的IL-18相對較高，且IMT越高，IL-18水平更高。與Arutyunov等[17]研究結(jié)果基本一致。

hs-CRP是一種重要的靈敏指標(biāo)，反映低水平的炎癥狀態(tài)，與反應(yīng)蛋白比較，其靈敏性較高。張明磊等[18]研究指出，hs-CRP在心腦血管疾病預(yù)測方面效果突出，通過反映患者動脈硬化斑塊易損性，評估其斑塊破裂可能性。hs-CRP可激活補(bǔ)體等多種機(jī)制損傷動脈內(nèi)膜，參與高血壓動脈粥樣硬化發(fā)生，因此hs-CRP水平能有效體現(xiàn)動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性，反映患者嚴(yán)重程度[19]。郭紅霞等[20]研究認(rèn)為，IMT與hs-CRP之間具有一定的相關(guān)性，患者頸動脈病變程度越重，患者h(yuǎn)s-CRP水平越高，IMT與hs-CRP之間呈正相關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，hs-CRP越高，IMT也越高，hs-CRP水平越高，呈線性正相關(guān)，與以上文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

Liao等[21]研究結(jié)果指出，在動脈粥樣斑塊中局部巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞均能促進(jìn)合成TNF-α，患者動脈發(fā)生損傷或者斑塊發(fā)生破裂以及潰瘍時，促進(jìn)TNF-α產(chǎn)生，增高的TNF-α可引起脂代謝紊亂，血小板聚集及血管平滑肌細(xì)胞痙攣，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇浸潤，促進(jìn)動脈粥樣硬化，患者預(yù)后較差[22]。TNF-α對內(nèi)皮細(xì)胞上的相關(guān)因子具有上調(diào)作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞以及白細(xì)胞活化，有助于炎性細(xì)胞聚積，促進(jìn)炎癥遞質(zhì)釋放[23]。研究結(jié)果顯示，TNF-α可參與高血壓患者發(fā)病，與IMT呈正相關(guān)關(guān)系，IMT聯(lián)合TNF-α有利于提高評估高血壓患者動脈粥樣硬化程度，為制定干預(yù)措施，阻止病情惡化提供參考。

研究結(jié)果證實(shí)，IMT值越高，患者IL-18、hs-CRP、TNF-α水平增加越明顯。Pearson直線相關(guān)性分析研究，患者血清IL-18、hs-CRP、TNF-α與高血壓患者頸動脈IMT呈正相關(guān)，說明 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平可間接反映高血壓患者動脈粥樣硬化程度。

綜上所述，隨著IMT增加，初診原發(fā)性高血壓患者外周血的 IL-18、hs-CRP、TNF-α水平逐漸升高，IMT與血清IL-18、hs-CRP、TNF-α呈明顯的相關(guān)性，可見IL-18、hs-CRP、TNF-α參與高血壓患者頸動脈粥樣硬化發(fā)展過程，可作為評估動脈粥樣硬化程度的有效指標(biāo)。