原發性肝癌患者應用索拉菲尼血藥濃度與不良反應關系分析

趙翠芬，彭程程

（河南省商丘市民權縣人民醫院腫瘤內科，河南 商丘 476800）

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）簡稱肝癌，肝癌患者行肝移植手術后腫瘤復發與轉移是目前尚未能解決的問題，也是影響肝移植臨床療效的主要原因[1]。由于該疾病早期癥狀不顯著，確診時已經屬于晚期，故而無法接受根治手術治療，錯過最佳治療時機。采用手術和化療的方法可以改善患者的臨床癥狀，但是其預后效果較差[2]。隨著研發的不斷進行，多激酶抑制劑索拉非尼作為晚期肝癌的治療藥物已經得到很好的應用和推廣。國外有研究指出[3]，高血壓、手足綜合征是索拉菲尼特征性的不良反應，其他消化系統、血液系統的不良反應發生率較低。但國內針對此類患者其療效和安全性尚不明確?；诖耍撗芯繎盟骼颇徇M行治療原發性肝癌患者，分析索拉菲尼血藥濃度與不良反應之間的聯系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院接受治療的原發性肝癌患者60例為研究對象，采用計算機隨機分組的方式，將研究對象按照1∶1的比例分為對照組（n=30）及試驗組（n=30）。對照組男患者16例，女患者14例；年齡36～78歲，平均年齡為（56.24±8.16）歲；腫瘤節轉移TNM（tumor node metastasis，TNM）分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期15例，Ⅳ期7例。試驗組男患者17例，女患者13例；年齡35～77歲，平均年齡為（55.31±8.36）歲；TNM分期：Ⅱ期6例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8例?；颊呒凹覍僦橥猓⒑炇鹬橥鈺?。該研究經醫學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：入組患者經病理組織相關檢查，均明確診斷為原發性肝癌患者；美國東部腫瘤協作組ECOG（eastem cooperative oncology group，ECOG）評分≤2分患者；知情同意。排除標準：合并高血壓、糖尿病患者；合并血液循環系統、泌尿系統、消化系統疾病以及其他可對并發癥診斷產生干擾疾病患者。

1.3 方法

所有患者入組后，均完善相關臨床檢查，在診斷明確后均進行肝動脈灌注化療栓塞術化療治療，采用Seldinger技術進行股動脈穿刺，將導管鞘以及導管（5F）置入肝動脈，利用高壓注射器將造影劑注射在腸系膜上動脈或腹腔動脈干內，明確腫瘤位置、數量后，采用化療栓塞藥物表柔比星30 g與栓塞劑超液化碘20 mL的混合液對腫瘤靶血管進行栓塞，可根據腫瘤實際情況及碘油的擴散情況對藥品使用劑量進行調整。兩組患者均口服索拉非尼（進口藥品注冊證號H20130137；規格：0.2 g），對兩組患者血藥濃度進行檢測和控制，調整藥物使用劑量，將試驗組患者血藥濃度控制在＞4.78 μg/mL，將試驗組患者的血藥濃度控制在≤4.78 μg/mL。若治療期間出現不良反應，可給予藥物輔助治療；若是出現疾病進展或者惡化，可停止使用，選擇其他療法。

1.4 觀察指標

由兩名經驗豐富的醫師對患者藥物不良反應進行診斷和統計，若患者在治療期間出現血壓升高（收縮壓＞140 mmHg，舒張壓＞90 mmHg）可診斷為索拉菲尼相關高血壓；若患者出現手足部位皮膚損傷、腹瀉、血細胞（白細胞、血小板、血紅蛋白、淋巴細胞等）減少等，則可分別診斷為手足綜合征（圖1）、消化系統相關并發癥及血液系統相關并發癥。并采用CTC3.0評價標準為患者不良反應發生程度進行評價。

圖1 手足綜合征特征

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件予以數據處理，計數資料以頻數（n）和百分比（%）表示，兩組不良反應發生率比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發生情況

60例研究對象不良反應發生率為43.33%（26/60），高血壓發生占比最高，為13.33%（8/60），血液系統相關并發癥發生占比最低，為3.33%（2/60）；CTC3.0分級，1～4級分別發生10例、10例、4例、2例，見表1。

表1 患者不良反應發生情況統計[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較

試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組（23.33%＜63.33%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

原發性肝癌好發于中年人群中，受食物霉菌、病毒感染、生活習慣（長期吸煙、飲酒）的影響，原發性肝癌發病率高且較為迅速，嚴重威脅著人們的生命安全與健康。但原發性肝癌的治療存在局限性，一經發現已經是晚期。隨著研發的不斷進行，多激酶抑制劑索拉非尼作為晚期肝癌的治療藥物已經得到很好的應用和推廣。盡管如此，對于使用不同血藥濃度的索拉菲尼時會出現一定的不良反應。手足部皮膚反應、高血壓是索拉菲尼最具特征性的不良反應。有研究指出，索拉菲尼不良反應的發生與其血藥濃度之間具有密切的關系，較高的血藥濃度可增加高血壓、手足皮膚損傷發生的概率。索拉非尼抗癌機制及其不良反應具體如下。

3.1 索拉非尼抗癌機制

索拉非尼具有廣泛的抗癌作用，較多地應用于沒有進行手術的原發性肝癌患者中。該藥對血管內皮生長因子受體VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生因子受體PDGFR（platelt derived factor receptor，PDGFR）途徑[6]的酪氨酸激酶受體產生抑制作用，對新生腫瘤血管產生抑制作用，對腫瘤細胞的血液供應產生干預作用[7-9]。該藥同時具有拮抗腫瘤細胞及抗血管生成的作用，可產生較為理想的抗癌作用，有效延長原發性肝癌患者的生存時間。

3.2 不同血藥濃度的索拉菲尼對高血壓影響

有報道稱[10]，應用索拉非尼對原發性肝癌患者進行治療，發生高血壓的概率在25%。本研究高血壓的發生率為13.33%，稍低于報道中的25%；并且試驗組患者高血壓發生例數低于對照組（2例＜6例），說明高血壓的發生與索拉菲尼的血藥濃度具有一定的聯系。索拉菲尼主要通過引起血管收縮，進而導致血壓升高。此外，索拉菲尼具有一定的抗血管作用，可減少小動脈血管的數量，也是導致患者血壓升高的重要原因。Liu Z等[11]、邵寶兒等[12]研究發現，索拉菲尼血藥濃度與患者高血壓發生概率之間具有正比關系。該研究結果與之相符。

采用索拉非尼對原發性肝癌患者進行治療，對患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統有一定的激活作用，因此，可選擇血管緊張素受體轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）類降壓藥物對患者血壓情況進行干預，若藥物減壓無效或患者出現高血壓危象等，則應考慮停止使用索拉非尼進行治療[10-13]。

3.3 不同血藥濃度的索拉菲尼對手足綜合征影響

手足部位皮膚反應是索拉菲尼另一種具有特征性的不良反應，常在服藥2～3周左右出現相關癥狀?；颊叱１憩F為掌面、關節處、易受到摩擦部位等手足位置出現紅斑、刺痛、感覺障礙等癥狀。有研究指出[13-15]手足綜合征的發生率可達20%以上，高于本研究試驗結果11.66%。手足綜合征的發生，與患者血藥濃度之間具有正比關系，邵文雨等[16]報道中出現手足綜合征患者索拉菲尼血藥濃度顯著高于未出現手足綜合征患者；并且血藥濃度＞4.78 μg/mL者，發生手足綜合征的概率顯著增加。本研究結果與之一致。

有學者認為[17-21]若患者出現手足部位皮膚表現，則說明患者對索拉菲尼的反應性較好，因此可以根據患者是否出現手足部位皮膚表現及出現程度的差異，對索拉菲尼治療效果進行預測。針對出現的輕度的手足綜合征，多數患者未經干預，若患者癥狀較為嚴重，則需要采取干預措施以提高患者生存質量，如采用爐甘石洗劑等緩解瘙癢癥狀；采用保護措施，降低手足部位出現摩擦、擠壓等。

3.4 應用索拉菲尼的其他不良反應

胃腸道相關不良反應主要以惡心、嘔吐、腹瀉、便秘為主，該研究共4例（對照組3例，試驗組1例）患者出現胃腸道相關不良反應，占比6.66%。其發生機制尚未明確，可能與索拉菲尼對胃腸道的直接刺激作用有關[22]。血液系統的不良反應較為少見，該研究共2例（均為對照組患者）患者有血液系統不良反應表現，占比3.33%，給予特殊干預后，均好轉，并未對治療產生影響。

綜上所述，索拉非尼具有理想的肝癌治療效果，但其不良反應與血藥濃度之間具有正比關系，對其高劑量的應用產生了嚴重的限制。臨床在保證治療效果的前提下，應視具體情況調整索拉菲尼的使用劑量，以達到降低不良反應發生概率和提高患者生存質量的目的。此外，雖然索拉非尼為具有多靶點的靶向藥物，但抗癌機制較為單一，單獨應用療效較為局限，臨床可考慮聯合其他抗癌藥物共同應用，以獲得理想的治療效果。該次研究樣本例數較少，對應用索拉菲尼血藥濃度與不良反應關系的研究并不是特別全面，在以后的研究中，增加樣本數量，完善研究。