由止血困難一例談抗抑郁藥物相互作用

閔濤，許靜，翟金國*

（1.濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市精神病防治院，精神急診科，山東 濟寧 272051）

1 病例資料

患者女，45歲。因“失眠、心煩、焦慮半年余，加重1周”入院。患者于半年前不明原因緩慢起病，主要表現為入睡困難、心情煩躁、焦慮，有時感到頭暈、乏力，情緒不穩定，遇到一點小事就發脾氣，病情時好時壞。近一周來上述癥狀較前明顯加重，飲食量下降，并伴有早醒，醒后難以入眠，每晚睡眠約2～4小時，緊張、焦慮，總是擔心會發生各種不好的事情，比如擔心兒子在外工作不順利等，心里總是感覺不踏實，有時頭暈、心悸，工作效率明顯下降，注意力下降，在兒子陪同下就診。患者既往患有風濕性心臟病30余年，10年前行二尖瓣置換術后長期口服華法林片2.5 mg/d，平時未定期監測國際標準化比率（international normalized ratio，INR）值，既往無其他特殊疾病史。病前性格：內向。已離異，育有1子，無煙酒等特殊嗜好。家族史：陰性。入院體格檢查：未發現明顯陽性體征。輔助檢查：血常規、尿常規、心肌酶、血生化、心電圖正常，腦電圖、胸部CT、顱腦CT均正常，查INR為2.5，評定漢密爾頓抑郁量表（17項）16分，漢密爾頓焦慮量表（14項）評分20分。精神檢查：患者衣著整齊，貌齡相符，對檢查、治療配合，接觸可，生活自理一般。意識清晰，無時間、地點及人物定向力障礙。注意力欠集中，情感顯低落，焦慮明顯，神情緊張，坐立不安，未查及感知覺障礙及感知綜合障礙。無明顯思維聯想障礙和思維邏輯障礙，未查及幻覺、妄想及其他病理性障礙，無自殺觀念和自殺行為。對自己的病態表現有部分認識，有治療要求，自知力部分存在。根據國際疾病分類第10版（International Classification of diseases-10，ICD-10）診斷為：廣泛性焦慮障礙。

治療情況：入院后給予口服帕羅西汀片20 mg/d，2天后劑量增至40 mg/d，同時給予心理治療、健康教育、經顱磁刺激及輸液等治療，華法林片2.5 mg/d繼續服用。入院第5天，護士在給患者輸液后發現針眼處出血不止，于是急查血常規、血小板正常，血生化正常，INR為5.71。經過仔細分析，考慮患者出血是由于帕羅西汀與華法林發生藥物相互作用，導致體內華法林濃度升高所致，遂立即停用帕羅西汀，3天后出血傾向逐漸消失，復查INR恢復正常，復查血常規、血小板、血生化均正常，并排除其他出血性疾病。

2 討論與分析

帕羅西汀（paroxetine）是一種常見的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），被廣泛用于抑郁障礙、焦慮障礙、強迫障礙等患者的治療，多于肝臟內經細胞色素P450酶（CYP450）2D6代謝，生成無活性的代謝產物，同時帕羅西汀可重度抑制CYP3A4和CYP2D6，亦可輕度抑制CYP2C19和CYP1A2酶[1]。

華法林（warfarin）是一種香豆素類抗凝劑，可拮抗維生素K，從而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，常用于需要長期抗凝的患者，如心臟瓣膜病術后等[2]。華法林是一種消旋混合物，由兩種具有光學活性的同分異構體R型和S型等比例構成，幾乎完全通過肝臟代謝，其中R-華法林主要由CYP3A4、CYP1A2和CYP2C19代謝，S-華法林主要由2C9代謝[3]，也有研究發現CYP3A4 對R型和S型華法林都有代謝作用[4]。

本病例患者因患風濕性心臟病于10年前行二尖瓣置換術，之后長期口服華法林片2.5 mg/d，雖然未定期監測INR值，但并未曾出現出血現象。入院后，在服用華法林片2.5 mg/d的基礎上，給予帕羅西汀20～40 mg/d，服用5天后出現出血現象，且查INR值升高，而停用帕羅西汀3天后，出血現象消失，INR值恢復至正常范圍。出血現象與聯合使用帕羅西汀存在明確的時間關系和因果關系。CYP3A4是華法林的主要代謝酶，而帕羅西汀是CYP3A4的抑制劑，抑制了其活性，導致華法林代謝減少，體內濃度升高，抗凝作用增強，從而使患者發生出血現象。

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指某一藥物的作用由于其他藥物或化學物質的存在而受到干擾，使該藥的療效受到干擾，使該藥的療效發生變化或產生藥物不良反應[5]。DDI在臨床普遍存在，尤其是在基礎病多的老年人中，有些DDI并無臨床意義，但是有些DDI 可能導致嚴重的，甚至致死性的不良反應，需引起臨床醫生高度重視[6-7]。精神疾病多為慢性疾病，需長期用藥，且聯合用藥情況十分常見，精神藥物的DDI導致不良反應的發生率高，常對精神疾病患者的康復造成不良影響[8-9]。深入了解DDI的機制有助于臨床醫生合理用藥，避免不合理的合并用藥，減少藥物相互作用所致不良反應的發生。

DDI通常包括藥物代謝動力學（藥動學）相互作用和藥物效應動力學（藥效學）相互作用[10]。藥動學相互作用是由于一種藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程被其他藥物所影響而產生的一種相互作用，可能通過多種渠道發生DDI，如影響組織或體液的pH、藥物的吸附作用、影響胃腸及其粘膜的功能、競爭蛋白結合部位、影響藥物在組織的分布、對CYP酶的抑制或誘導作用、影響藥物轉運體、腎臟對藥物的排泄等，其中對CYP酶和轉運體的影響是產生DDI的主要原因[11]。藥效學相互作用表現在藥物對受體的影響而發生的相互作用，主要是通過干擾神經遞質的攝取過程、抑制神經遞質的滅活酶、拮抗神經遞質受體等而發生。

抗抑郁劑的藥物相互作用主要源于對CYP酶的影響，多數抗抑郁劑是CYP酶的抑制劑，尤其是SSRIs中的氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀等，對CYP酶抑制作用廣泛，且程度強，酶的活性受到顯著抑制后，其底物的濃度會發生較大變化，就很有可能發生具有臨床意義的DDI[12]。幾種常用抗抑郁劑對CYP酶的抑制作用見表1[12-13]。

表1 常用抗抑郁劑對CYP的抑制作用

3 從本病例得到的啟示

（1）精神藥物之間、精神藥物與其他科藥物聯合用藥情況普遍存在，導致的藥物不良反應頻頻發生，有的甚至是致死性的，在臨床工作中，需要謹慎選擇、合理聯合使用精神藥物，盡量避免DDI的發生；

（2）接診病人需仔細詢問病史和用藥史，指導臨床藥物選擇和使用；

（3）為減少不必要的DDI，盡量選擇單一用藥；

（4）必須合并用藥時，要充分考慮藥物與CYP酶的相互作用，分析用藥風險，合理選擇聯合藥物[14]；

（5）部分SSRIs類抗抑郁劑是CYP酶的強抑制劑，與其他藥物聯合使用時更需謹慎；

（6）老年人、患有其他軀體疾病的患者，往往服用多種藥物，在聯合使用精神藥物時要首先選擇對CYP酶作用少、強度低的藥物，減少發生DDI的風險，使用過程中要密切觀察，一旦發生DDI相關的不良反應，及時調整藥物，做到治療方案的個體化，必要時可進行藥物濃度監測[15]。